Síntese de substâncias com potencial canabinomimético

Abstract

O sistema canabinoide em sua essência é composto principalmente por dois receptores celulares acoplados à proteína G, uma enzima e os seus ligantes endógenos. O presente trabalho teve como objetivo fazer uso do potencial terapêutico do sistema canabinoide, no manejo da dor e inflamação, através da produção e substâncias ativas neste sistema. Esta tese compreende uma revisão da literatura a respeito do sistema canabinoide, os estudos que viabilizaram a produção de aril-ciclohexenonas e aril-ciclohexenonas com algumas similaridades estruturais a canabinoides bicíclicos, isoquinolinonas e isoindolinonas baseadas em estruturas de aminoalquilindóis, dando ênfase as isoindolinonas pela possibilidade deste heterocíclo de atuar como bioisóstero do sistema insdólico. Foram obtidas neste trabalho, através de reações multicomponentes, onze aril-ciclohexanonas com diferentes substituintes aromáticos, e onze aril-ciclohexenonas (também conhecidas como ésteres de Hagemann), dentre estas, cinco são consideradas inéditas. Também foram produzidas duas isoquinolinonas, três isoindolinonas com cadeias laterais alifáticas e uma isoindolinona unida a um anel tetrahidropirano por um carbono spiro 85, todas estas consideradas inéditas, fazendo uso das metodologias de Castro-Stephens e Sonogshira. Dentre as substâncias produzidas, foi possível obter resultados promissores a respeito do potencial anti-inflamatório e antinociceptivo da p-metoxi aril-ciclohexanona 35, que apresentou baixa citotoxicidade e potencial de modificar o balanço de polarização de macrófagos RAW 264.7, convertendo-os de M1 (pró-inflamatórios) para M2 (anti-inflamatórios), em concentrações sete vezes mais baixas que a dexametasona. Os estudos in vivo, ainda que preliminares demonstraram um potencial de atuação no manejo da nocicepção em doses de 1 e 10 mg/kg, sem efeitos adversos de sedação, compatível com a ativação de receptores canabinoides tipo 2 (CB2), preferência esta que foi evidenciada por estudos in sílico de ancoramento molecular realizados nesta tese.

Abstract: The endocannabinoid system is essentially comprised mainly of two cell receptors coupled with G protein, one enzyme and its endogenous ligands. The present work had the objective of making use of the therapeutic potential of the cannabinoid system, in pain and inflammation management, trough the production of active substances in this system. This thesis is including a literature revision about the endocannabinoid system, and about the studies that made viable the production of aryl-cyclohexanones and aryl-cyclohexenones with some similarities with known bicyclic cannabinoids, isoquinolinones and isoindolinones based on aminoalkylindole structures, giving emphasis on the isoindolinones because of the possibility of this heterocycle to act as a bioisostere to the indolic system. It was possible to obtain eleven aryl-cyclohexanones with different aromatic substituents and eleven aryl-cyclohexenones also known as Hagemann esters, five substances amongst them are newly reported. Also, it was possible to obtain two isoquinolinones, and three isoindolinones with side chains, and an isoindolinone fused to a tetrahydropirane ring by a spiro carbon 85, all of them are new substances, making use of Castro-Stephens and Sonogashira methodologies. Amongst these substances it was possible to obtain promising results about the anti-inflammatory and anti-nociceptive of the p-methoxy aryl-cyclohexanone 35, which presented low cytotoxicity and potential to change the polarization balance of RAW 264.7 macrophages, from M1 (pro-inflammatory) to M2 (anti-inflammatory), in concentrations seven times lower than Dexamethasone. The preliminary in vivo studies, have shown a potential of actuation on nociception at the doses of 1 and 10 mg/kg, without sedation side effects, compatible with cannabinoid type 2 receptor (CB2) activation, this preference was evidenced by in silico molecular docking studies shown in this thesis.