Efeito da ativação de receptores CB2 nas alterações pulmonares induzidas por modelo murino de doença renal crônica

Abstract

As doenças renais têm como característica a diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG), aumento da concentração plasmática de creatinina e ureia, bem como aumento da albuminúria e alterações do débito urinário. A doença renal pode ser classificada com aguda (IRA), quando a função renal declina em período curto (horas a dias), ou crônica (DRC), quando os sintomas se instalam de maneira lenta e progressiva (mais de 3 meses). Os rins desempenham funções vitais aos organismos, como eliminação de toxinas e mediadores inflamatórios, portanto, sua falência pode levar à disfunção de órgãos distantes, como os pulmões. Apesar de se conhecer que a IRA leva, no tecido pulmonar, a um desbalanço na expressão de citocinas pró- e antiinflamatórias levando uma disfunção pulmonar, ainda pouco se sabe sobre as alterações pulmonares induzidas pela DRC. Neste cenário, estudar as consequências da DRC nos pulmões e indicar novos alvos terapêuticos para essas alterações é extremamente importante. O sistema endocanabinoide (eCB) é conhecido principalmente pelas suas ações no sistema nervoso central, mas também exerce efeitos anti-inflamatórios. A ativação dos receptores canabinoides do tipo 2 (CB2) está associada a uma melhora da disfunção renal associada a comorbidades, e pode estar envolvida em mecanismos antifibróticos na fibrose pulmonar idiopática. Apesar de algumas evidências, faltam estudos que avaliem o papel deste sistema nas alterações pulmonares associadas à DRC. Assim, nosso objetivo foi avaliar o papel da ativação dos receptores CB2 pelo agonista ß-cariofileno nas alterações pulmonares induzidas pela DRC. Nossos dados mostraram que o modelo de nefrectomia parcial 5/6 (NPx) foi capaz de produzir um dano renal, pois aumentou a densidade urinária, os níveis de ureia e creatinina plasmáticas, e aumentou a massa relativa do rim. Além disso, a indução da DRC aumentou a migração de células, a atividade da enzima mieloperoxidase (MPO) e a expressão da molécula de adesão 1 (ICAM-1) nos pulmões. O tratamento dos animais com o agonista CB2 ß-cariofileno reduziu todas essas alterações. Os animais NPx exibiram um aumento do escore de lesão pulmonar através da análise histológica nos pulmões e a densidade dos receptores CB2 foi confirmada neste tecido através da técnica de Western blotting, entretanto o tratamento não alterou estes parâmetros. Esses achados sugerem que a DRC causa alterações no tecido pulmonar e que a ativação dos receptores CB2 atenua em partes os danos na função renal e na lesão pulmonar.

Abstract: Kidney diseases are characterized by decreased glomerular filtration rate (GFR), increased plasma concentration of creatinine and urea, as well as increased albuminuria and changes in urinary output. Kidney disease can be classified as acute (AKI), when kidney function declines in a short period of time (hours to days), or chronic (CKD), when the symptoms are slowly and progressively (more than 3 months) developed. The kidneys perform vital functions for the organisms, such as the toxins and inflammatory mediators elimination and, therefore, their failure can impair the well function of distant organs, such as the lungs. Although it is known that AKI promotes an imbalance in the expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in the lung, leading to pulmonary dysfunction, there are a few knowledge about the pulmonary changes induced by CKD. In this scenario, studying the consequences of CKD on the lungs and pointing out new therapeutic targets for these changes is extremely important. The endocannabinoid system (eCB) is primarily known for its actions on the central nervous system, but it also exerts anti-inflammatory effects. Activation of type 2 cannabinoid receptors (CB2) is associated with an improvement in renal dysfunction related to comorbidities, and may be involved in antifibrotic mechanisms in idiopathic pulmonary fibrosis. Despite some evidence, a few studies evaluate the role of this system in the CKD-induced pulmonary alterations. Thus, our aim was to evaluate the role of CB2 receptor activation by the ß-caryophyllene agonist in CKD-induced pulmonary disease. Our data showed that the 5/6 partial nephrectomy model was able to produce renal damage, as it increased urinary density, plasma urea and creatinine levels, and increased relative kidney mass. In addition, CKD increased myeloperoxidase (MP) enzyme and adhesion molecule 1 (ICAM-1) expression in the lungs. The treatment of animals with the CB2-caryophyllene reduced all these changes. The NPx animals presented and increase in the lung injury score and in the density of CB2, but these parameters were not changed by the CB2- caryophyllene treatment. These findings suggest that CKD alters the lung tissue and that the CB2 receptor activation reduced, at least in part, the kidney-induced damage to lung function.