Efeitos antidepressivo e ansiolítico relacionados à suplementação de vitamina D

Abstract

A depressão e a ansiedade são transtornos psiquiátricos altamente prevalentes e incapacitantes. Frequentemente estes transtornos ocorrem de forma concomitante, dificultando o diagnóstico e o tratamento. Além disso, a farmacoterapia atual apresenta várias limitações, incluindo diversos efeitos colaterais. Portanto, a busca por novos compostos terapêuticos com propriedades antidepressivas e/ou ansiolícas é de fundamental importância. Nesse contexto, o capítulo I dessa dissertação é constituido por uma revisão crítica da literatura envolvendo estudos pré-clínicos e clínicos, cujo intuito era investigar a eficácia antidepressiva e ansiolítica da vitamina D. Apesar de serem poucos os estudos clínicos que comprovam seus efeitos em indivíduos com depressão e/ou ansiedade, majoritariamente estudos pré-clínicos demonstraram benefícios de sua suplementação em modelos animais. Vários estudos têm indicado que a vitamina D possui propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, pró-neurogênicas e neuromoduladoras, sugerindo que essa vitamina atua de forma semelhante aos antidepressivos convencionais. Entretanto nenhum estudo havia avaliado os seus possíveis efeitos pró-sinaptogênicos. Diante desse cenário, o segundo capítulo é composto por um estudo experimental que avaliou os efeitos tipo-antidepressivo e tipo-ansiolítico da suplementação com colecalciferol e do seu possível efeito pró-sinaptogênico no córtex pré-frontal e hipocampo em camundongos. Neste trabalho, observou-se que a suplementação crônica com colecalciferol em camundongos Swiss fêmeas (100 UI/kg durante 21 dias, p.o.) induziu um efeito tipo-antidepressivo no teste de suspensão pela cauda. O colecalciferol não causou alterações nas respostas de autolimpeza, número de bolos fecais e tempo no centro do aparato no teste do campo aberto, parâmetros relacionados ao comportamento tipo-ansioso. Entretanto, a administração crônica de colecalciferol (100 UI/kg durante 21 dias, p.o.) foi efetiva no teste da alimentação suprimida pela novidade, um paradigma comportamental sensível ao efeito de ansiolíticos e de antidepressivos administrados cronicamente. Posteriormente, a fim de investigar se mecanismos pró-sinaptogênicos estariam associados aos efeitos tipo-ansiolítico e antidepressivo do colecalciferol, avaliamos os níveis do fator de transcrição CREB total e a sua fosforilação (Ser133), bem como das seguintes proteínas sinápticas: sinapsina, GluA1 e PSD-95 por Western Blotting no hipocampo e no córtex pré-frontal. Não evidenciamos alterações no imunoconteúdo de CREB total e na razão P-CREB/CREB. Entretanto, a suplementação com colecalciferol promoveu um aumento de sinapsina no hipocampo, enquanto observou-se um aumento significativo de GluA1 e PSD-95 apenas no córtex pré-frontal, sugerindo que esse composto modula positivamente a tradução de proteínas sinápticas de maneira dependente da região encefálica. Em conjunto, esses resultados sugerem que propriedades pró-sinaptogênicas podem estar subjacentes aos efeitos tipo-antidepressivo e ansiolítico do colecalciferol. Portanto, a suplementação de vitamina D se apresenta como uma estratégia que pode ser útil no tratamento da depressão e da ansiedade.

Abstract: Depression and anxiety are highly prevalent and disabling psychiatric disorders. These disorders often occur concomitantly, making diagnosis and treatment difficult. In addition, current pharmacotherapy has several limitations, including side effects. Therefore, the search for new therapeutic compounds with antidepressant and/or anxiolytic properties are of fundamental importance. In this context, chapter I of this work consists of a critical review of the literature involving preclinical and clinical studies, in order to evaluate the antidepressant and anxiolytic efficacy of vitamin D. Although there are few clinical studies that indicate its effects in individuals with depression and/or anxiety symptoms, pre-clinical studies have mostly demonstrated benefits of its supplementation in animal models of depression and anxiety. Convincing evidence has indicated that vitamin D exhibits antioxidant, anti-inflammatory, pro-neurogenic, and neuromodulatory properties, suggesting that it acts similarly to conventional antidepressants. However, no studies have evaluated its possible pro-synaptogenic effects in the prefrontal cortex and hippocampus. In this scenario, the second chapter is composed of an experimental study that evaluated the antidepressant and anxiolytic effects of cholecalciferol supplementation and its possible pro-synaptogenic effect in mice. In this work, chronic cholecalciferol supplementation in female Swiss mice (100 IU/kg for 21 days, p.o.) induced an antidepressant-like effect in the tail suspension test. Cholecalciferol caused no significant alterations in grooming, number of fecal boli, and time in the center of the apparatus, parameters related to anxiety-like behavior in the open field test. However, chronic administration of cholecalciferol (100 IU/kg for 21 days, p.o.) was effective in the novelty-suppressed feeding test, a behavioral paradigm sensitive to anxiolytics and to chronic administration of antidepressants. Subsequently, in order to investigate whether pro-synaptogenic mechanisms could be associated with the anxiolytic and antidepressant-like effects of cholecalciferol, we investigated the immunocontent of total CREB and its phosphorylation (Ser133), as well as the immunocontent of the synaptic proteins synapsin, GluA1 and PSD-95 by Western Blotting in the hippocampus and prefrontal cortex. No changes were observed in the total CREB immunocontent and in the ratio P-CREB/CREB. However, cholecalciferol supplementation increased the immunocontent of synapsin in the hippocampus, while a significant increase of GluA1 and PSD-95 was observed only in the prefrontal cortex, suggesting that cholecalciferol modulates the translation of synaptic proteins in a brain region-dependent manner. Taken together, these results suggest that pro-synaptogenic properties may underlie the anxiolytic and antidepressant-like effects of cholecalciferol. Therefore, vitamin D supplementation presents itself as a strategy that may be useful for the treatment of depression and anxiety.