Importância do microambiente tumoral no efeito citotóxico do dietilditiocarbamato e da 4-nitrochalcona em nanopartículas lipídicas, de forma associada ou não a quimioterápicos, sobre células de linhagem de mieloma múltiplo

Abstract

As neoplasias hematológicas estão entre os dez tipos de câncer mais incidentes no Brasil e, dentro desse grupo, encontra-se o Mieloma Múltiplo (MM). Trata-se de uma doença que acomete células plasmocitárias, é de difícil diagnóstico e permanece incurável. O efeito do microambiente tumoral no desenvolvimento e sobrevivência das células neoplásicas é um dos fatores que estão relacionados à resistência ao tratamento e à progressão da doença. Dessa forma, o objetivo geral deste projeto é investigar o envolvimento do microambiente tumoral no efeito citotóxico e nos principais mecanismos de morte celular de dois compostos sintéticos (dietilditiocarbamato [DETC] e 4-nitrochalcona [4NC]), na forma livre e encapsulados, de forma associada ou não a quimioterápicos, sobre células de linhagem de MM. Para atingir esse objetivo, anteriormente, foram avaliadas as propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e farmacológicas dos compostos, por meio da plataforma SwissADME, as quais indicaram a possibilidade de ambos os compostos apresentarem boa biodisponibilidade para administração por via oral, além de apresentarem alta absorção gastrointestinal. Além disso, foi investigado o efeito citotóxico dos compostos na forma livre sobre células de MM e sobre fibroblastos imortalizados (HS-5), pelo método de MTT. Os resultados mostram que o DETC e a 4NC foram citotóxicos para as células MM1.S, MM1.R e HS-5 de forma dependente do tempo e da concentração, com uma moderada seletividade para as células neoplásicas. Em paralelo, o teste de hemólise mostrou que o DETC não apresenta potencial hemolítico, mesmo na concentração de 20x a CI50 de 24h do composto, e que a 4NC apresentou hemólise significativa apenas na concentração equivalente a 3x a CI50 de 24h, quando comparados ao controle negativo. Os resultados sugerem que ambos os compostos apresentaram atividade citotóxica sobre células de MM, com moderada seletividade para células neoplásicas, e que não causam lise de eritrócitos de sangue periférico em concentrações equivalentes a CI50 de 24 h sobre a linhagem mais resistente. A investigação dos compostos nanoencapsulados não pôde ser avaliada neste momento por problemas técnicos apresentados pelos colaboradores que fornecem os compostos, porém essa estratégia se apresenta como alternativa na otimização das propriedades biológicas e físico-químicas dos compostos, e será avaliada futuramente.