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Abstract:
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A sepse é uma das maiores causas de óbito no mundo. Cerca de 47 a 50 milhões de pessoas são atingidas pela síndrome anualmente, sendo considerada a principal causa de morte em unidades de terapia intensiva. Apesar de o número de casos de sepse no Brasil não ser conhecido, estudos têm apontado que 30% dos leitos estão ocupados por pacientes com sepse ou choque séptico, que apresenta letalidade de aproximadamente 55%. As diretrizes de tratamento da sepse baseiam-se em tratamento da infecção, com antibioticoterapia, administração de fluídos e medicamentos vasoconstritores. Entretanto, pacientes afligidos por choque séptico apresentam um quadro de hipotensão que não é revertida pela fluidoterapia ou pelos vasoconstritores, que explica sua elevada letalidade. Estudos prévios mostraram que o 7-nitroindazol (7-NI), um inibidor seletivo da enzima óxido nítrico sintase neuronal, é capaz de restaurar a resposta aos vasoconstritores. No entanto, o composto apresenta limitações biofarmacêuticas, como baixa solubilidade aquosa e curto tempo de meia-vida após administração, o que limitariam a sua utilização na clínica. Considerando estes aspectos, nanoemulsões não-peguiladas e peguiladas contendo 7-NI foram desenvolvidas por nosso grupo de pesquisa, visando a sua administração intravenosa. Estudos farmacocinéticos prévios mostraram que as nanoemulsões peguiladas levaram ao aumento do tempo de meia vida do 7-NI, assim como o aumento dos parâmetros farmacocinéticos de Cmax (concentração no pico) e ASC (área sob a curva do perfil plasmático), quando comparado ao fármaco livre e à nanoemulsão não peguilada (dados ainda não publicados). Dando continuidade a este trabalho e com objetivo de avaliar a segurança das formulações, estudos toxicidade aguda do 7-NI livre e associado as nanoemulsões foram conduzidos após infusão intravenosa em ratos (CEUA/UFSC 1347220419). Nanoemulsões peguiladas e não-peguiladas foram preparadas e caracterizadas quanto tamanho de gotícula, potencial zeta e teor de 7-nitroindazol. As formulações foram administradas em diferentes grupos de ratos Wistar, por não mais de 10 minutos, nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg. Os animais foram acompanhados por 15 dias, avaliando peso, ração e água consumidos diariamente. Ao fim do experimento, foi coletado amostra de sangue para avaliação de parâmetros bioquímicos e hematológicos. A análise estatística foi realizada por meio da ANOVA de uma via, seguida do post hoc de Dunett. As nanoemulsões não-peguiladas e peguiladas apresentaram tamanho nanométrico, potencial zeta negativo e teor de 7-NI de aproximadamente 318 e 491 µg.mL-1, respectivamente. Diferenças estatísticas significativas foram encontradas nos valores de bilirrubina total e de bilirrubina indireta, após administração da NEPEG-B na dose 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg, respectivamente, quando comparados com os valores obtidos no grupo controle. Nos parâmetros hematológicos, significância estatística foi encontrada nos valores de hemoglobina e de contagem de leucócitos após a administração do 7-NI livre na dose de 0,3 mg/kg e da NEPEG-B na dose de 3 mg/kg, respectivamente, quando comparado ao grupo controle (p<0,05). Mesmo considerando estas significâncias estatísticas, é possível afirmar que o fármaco livre (7-NI livre) e as nanoemulsões (NEPEG-7NI e NENPEG-7NI) não produziram toxicidade aguda nos ratos após uma única administração nas doses selecionadas. No entanto, estudos de toxicidade devem ainda ser continuados para demonstrar a segurança das formulações de nanoemulsões. |
