O que há de novo sobre alterações nas concentrações de cobre e sua relação com as doenças de Alzheimer e de Parkinson?: uma revisão sistemática de artigos publicados entre 2011 e 2020

Abstract

O cobre (Cu) desempenha um papel crucial e importante nas funções do sistema nervoso central. Ele participa, por exemplo, como cofator para enzimas responsáveis pela respiração celular, neurotransmissão e defesa antioxidante. Porém, o excesso deste metal é neurotóxico, pois contribui para a formação de espécies reativas de oxigênio, enquanto que a sua diminuição afeta a síntese de cuproenzimas. Ainda, descreve-se na literatura que um desequilíbrio na homeostase do cobre pode estar envolvido com doenças neurodegenerativas. Neste contexto, o objetivo desta revisão foi de realizar uma pesquisa na literatura acerca das concentrações de cobre encontradas em indivíduos diagnosticados com doença de Alzheimer (DA) ou de Parkinson (DP), verificando se os níveis do metal estão alterados. Buscou-se também analisar os resultados obtidos pelos autores sobre os efeitos de excesso de cobre e sua relação com essas doenças em modelos experimentais in vivo. Ainda, foram incluídas as publicações que mensuraram os níveis de cobre em modelos utilizados para mimetizar essas doenças. As buscas foram realizadas nas bases de dados PubMed (MEDLINE), Embase, LILACS e SciELO, usando as palavras-chaves ?copper? AND ?Parkinson?, e ?copper? AND ?Alzheimer?, em artigos publicados entre 2011 e 2020. Ao fim das buscas e da seleção, 53 artigos cumpriam os critérios de inclusão pré-estabelecidos para as publicações relacionadas à DA, mostrando que 14 observaram aumento nas concentrações de cobre, 11 observam diminuição, e nove não observaram diferenças nas concentrações do metal em diferentes amostras analisadas. Quinze artigos utilizando modelos experimentais relacionaram o excesso de cobre com a doença, e quatro mediram as concentrações de cobre em modelos que mimetizam a DA. Para a DP, 27 artigos cumpriam os critérios préestabelecidos, sendo que três observaram aumento nas concentrações de cobre nos participantes, 12 observam diminuição, e seis não observaram diferenças. Quatro publicações avaliaram os efeitos do excesso de cobre em modelos experimentais e relacionaram os resultados com a doença, e duas mediram as concentrações de cobre em modelos que mimetizam a DP. Após análise, observou-se que os diferentes resultados observados nos estudos podem estar associados à baixa quantidade de indivíduos participantes, aos diferentes biofluidos analisados ou distintas regiões cerebrais entre as publicações, e a não levar em conta nas comparações tanto o sexo dos participantes como o estágio da doença que os indivíduos se encontram. Os artigos que analisaram os efeitos do excesso do metal em animais verificaram que o cobre está relacionado ao estresse oxidativo, agregação de proteínas, neuroinflamação, disfunção mitocondrial, morte celular, perda das funções cognitivas e redução da atividade locomotora, os quais também são descritos na DA e na DP. Apenas um dos artigos verificou que as concentrações de cobre estavam diminuídas no encéfalo de um dos modelos usados para mimetizar a DP. Conclui-se que nos estudos com humanos existem discrepâncias nas concentrações de cobre nas amostras analisadas; e que os animais expostos ao cobre apresentaram alterações semelhantes às observadas nos indivíduos afetados pelas doenças. Ainda, nos animais utilizados para mimetizar as doenças neurodegenerativas não foram verificadas modificações nas concentrações de cobre na maioria dos artigos analisados.

Abstract: Copper performs an important role in the central nervous system functions. For example, it is a cofactor of enzymes responsible for cell respiration, neurotransmission and antioxidant defense. However, high copper levels are neurotoxic, since it contributes to the generation of reactive oxygen species, while copper decrease affects the synthesis of cuproenzymes. Moreover, it is described in the literature that copper dyshomeostasis could be related with neurodegenerative diseases. In this way, this review was performed with the aim of carrying out a search in the literature about copper levels in Alzheimer?s and Parkinson?s diseases patients (AD and PD, respectively), verifying if the metal levels are modified. Also, it was intended to gather the literature results about the effects of high copper levels and its relationship with AD and PD in experimental models in vivo. Publications that measured copper levels in models used to mimic these diseases were also included. PubMed (MEDLINE), Embase, LILACS and SciELO databases were used, using the keywords ?copper? AND ?Parkinson?, and ?copper? AND ?Alzheimer?; and articles published between 2011 and 2020 were selected. At the end of searches and selection, 53 articles related to AD were included. Fourteen observed an increase in copper levels, 11 a decrease, and nine did not observe differences in the metal levels in different samples analyzed. Fifteen articles established a relationship between high copper levels and AD, and four measured copper concentrations in models that mimic this disease. Related to PD, 27 articles met the pre-established criteria, three of which observed an increase in the copper status of patients, 12 observed a reduction and six did not observe differences. Four publications evaluated the effects of copper in experimental models and established a relationship between high copper levels and PD development, and two evaluated copper concentrations in experimental models that mimic this disease. After analysis, it was observed that the different results observed in the studies could be associated with low number of participants, or with biofluids or cerebral area that authors used to measure copper; besides some publications did not take into account both the sex of the participants and the stage of the disease in which the individuals were. Articles that analyzed the effects of high copper levels in animals verifyed that this condition is related to oxidative stress, neuroinflammation, mitochondrial dysfunction, cell death, and reduced both cognitive functions and locomotor activity, which are also described in AD and PD. It could be concluded that the studies with humans have presented discrepancy in the copper concentrations in different samples analyzed; and animals exposed to high copper levels presented modifications similar to that observed in humans with AD or PD. Moreover, in animal models used to mimic neurodegenerative diseases changes in copper concentrations were not observed in most of the articles analyzed.