Efeito de antidepressivos em roedores no teste do nado forçado e influência de covariáveis: uma revisão sistemática e meta-análise

Abstract

O teste do nado forçado (TNF) é um dos testes comportamentais utilizados para predizer o efeito de compostos potencialmente antidepressivos em roedores de laboratório. A avaliação da eficácia do tratamento é feita pela mensuração do tempo em que os animais gastam com o comportamento de imobilidade. Tratamento com antidepressivos diminui o tempo em imobilidade e aumenta em atividade. Desde sua criação em 1977, foram incorporadas modificações ao teste e condições experimentais. Com o tempo, também aconteceram transformações na qualidade de estudos em animais emergindo a preocupação que o excesso de resultados positivos na literatura poderia ser resultado de vieses. Para investigar a incidência de vieses na literatura usando o TNF, planejou-se uma revisão sistemática e meta-análise (PROSPERO: CRD42020200604) para responder as seguintes perguntas: ?Qual o tamanho de efeito dos antidepressivos sobre o tempo de imobilidade de roedores no TNF??, ?Como as condições experimentais e qualidade dos estudos afetam esse efeito?? e ?O efeito é influenciado por viés de publicação ou outros vieses? Dessa forma, recuperou-se 14.719 publicações em quatro bases bibliográficas (Medline via Pubmed, Web of Science, Scopus e Embase via Periódicos CAPES) que, após exclusão das duplicatas, geraram uma lista de 5.137 publicações. Ao final de um processo de seleção feito por dois revisores independentes, foram incluídas em uma biblioteca 2.588 publicações. Para o presente estudo foram sorteadas aleatoriamente 200 publicações (com 561 estudos) para extração dos dados. O tamanho da amostra foi definido para obter poder analítico mínimo de 80%. Um revisor extraiu as informações sobre a referência bibliográfica, população, intervenção, desfecho, qualidade interna (ROB SYRCLE) e qualidade externa e condutas (CAMARADES adaptado), que foram conferidas por um segundo revisor. Os tamanhos de efeito das meta-análises foram estimados com o modelo de efeitos aleatórios. A heterogeneidade foi estimada com I² e ?2. O efeito de pequenos estudos foi acessado com o gráfico em funil, Egger?s regression e Trim and fill. O viés de publicação foi acessado com Weight-Function model. A análise da influência de covariáveis e qualidade foi realizada com meta-análises estratificadas e meta-regressão. A estimativa de efeito global favoreceu o tratamento com antidepressivos, com um tamanho de efeito muito grande e estatisticamente significante (Hedges g = 1,66; IC 95% [1,53; 1,79]; k = 561), mas com alta inconsistência (I² = 81,47 %). As estimativas de efeito foram positivas e significantes para a maioria dos subgrupos analisados. Efeito de pequenos estudos e viés de publicação parecem inflar a estimativa de efeito, principalmente no subgrupo de camundongos. Para camundongos, a qualidade e tamanho de efeito apresentaram uma relação negativa, e para ratos, a relação foi positiva. Assim, conclui-se que os antidepressivos diminuíram a duração da imobilidade de ratos e camundongos de laboratório para a maioria dos subgrupos. Além disso, por falta de informações nos artigos, o risco de viés foi incerto para os estudos, limitando um julgamento da validade interna e externa nesta literatura.

Abstract: The forced swim test (FST) is one of the most used behavioral tests to predict the effect of potentially antidepressant compounds in laboratory rodents. The evaluation of the effectiveness of the treatment is made by measuring the time that animals spend with the immobility behavior. Treatment with antidepressants decreases time in immobility and increases activity. Since its standardization in 1977, modifications have been incorporated into the test and experimental conditions. Over time, changes in the quality of animal studies also took place, raising the concern that the excess of positive results in the literature could result from bias. To investigate the incidence of bias in the literature using FST, a systematic review and meta-analysis (PROSPERO: CRD42020200604) was planned, answering the following questions: ?What is the effect size of antidepressants on the immobility time of rodents in FST??, ?How do experimental conditions and quality of studies affect this effect??, and ?Is the effect influenced by publication or other biases? Thus, 14,719 publications were retrieved in four bibliographic databases (Medline via Pubmed, Web of Science, Scopus, and Embase via CAPES Periodicals), which after deletion of duplicates, generated a list of 5,137 publications. At the end of a selection process by two independent reviewers, 2,588 publications were included in a library. For the present study, 200 publications (with 561 studies) were randomly selected for data extraction. The sample size was set to obtain a minimum analytical power of 80%. One reviewer extracted information on the bibliographic reference, population, intervention, outcome, internal quality (ROB SYRCLE), and external quality and conducts (adapted CAMARADES), which were checked by a second reviewer. The effect sizes of the meta-analyses were estimated with the random-effects model. Heterogeneity was estimated with I² and t². The effect of small studies was assessed with the funnel plot, Egger?s regression, and Trim and fill. Publication bias was assessed with the Weight-Function model. The influence of covariates and quality was analyzed with stratified meta-analyses and meta-regression. The estimation of the overall effect favored treatment with antidepressants, with a very large and statistically significant effect size (Hedges g = 1.66; 95% CI [1.53; 1.79]; k = 561), but with a high inconsistency (I² = 81.47%). Effect estimates were positive and significant for most subgroups analyzed. The effect of small studies and publication bias appears to inflate the effect estimate, especially in the subgroup of mice. For mice, effect quality and size showed a negative relationship; for rats, the relationship was positive. Thus, it is concluded that antidepressants decreased the duration of immobility in laboratory rats and mice in most of subgroups. In addition, the risk of bias was uncertain for the studies, limiting a judgment of internal and external validity in this literature.