Variantes genéticas no gene lrp5 associados com perda e ganho de densidade mineral óssea: análise in silico e revisão bibliográfica

Abstract

O receptor relacionado à lipoproteína de baixa densidade 5 (LRP5) é fortemente relacionado a formação óssea, age como um co-receptor para membros da família Frizzled e é responsável pela ativação da via de sinalização canônica Wnt. Essa proteína é codificada pelo gene LRP5, que é composto por 23 éxons e 22 íntrons. Especula-se que polimorfismos derivados de mutações missense (nsSNPs) poderiam causar ganho ou perda de função da proteína codificada, levando a diferentes manifestações em cada fenótipo. Essas mutações são capazes de aumentar ou diminuir a densidade mineral óssea, e as manifestações clínicas mais comuns incluem a Síndrome da osteoporose pseudoglioma (OPPG) e o Acúmulo de massa óssea (HBM). Um grupo de 17 nsSNPs foi analisado por ferramentas de análise in silico para melhor compreender os efeitos estruturais e funcionais da proteína. Catorze dessas dezessete mutações provaram causar danos a função e estabilidade da proteína, em sítios altamente conservados, bem como causar consequências variadas na estrutura da proteína. No entanto, parece que o ganho ou perda de função é decidido pela molécula que iria se ligar ao LRP5, ao invés de ser determinada por desfechos baseados na troca de aminoácido. Esse estudo pode ser útil para o desenvolvimento de guias para detalhar as variantes nsSNPs deletérias no LRP5, capazes de causar ou aumentar o risco de desenvolvimento de tais doenças, e para performar estudos populacionais para determinar os efeitos fenotípicos em uma população maior.

The low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) is closely related to bone formation, acts as a coreceptor for members of the Frizzled family and is responsible for activating the canonical Wnt signalling pathway. It also regulates osteoblast proliferation and differentiation, affecting bone mass. This protein is coded by the LRP5 gene, which is composed of 23 exons and 22 introns. It is speculated that polymorphisms derived from missense mutations (nsSNPs) could cause gain or loss of function on the encoded protein, leading to different manifestations in each phenotype. These mutations are capable of increasing or decreasing bone mineral density, and the most common clinical manifestations include osteoporosis-pseudoglioma syndrome (OPPG) and high bone-mass (HBM). A set of 17 nsSNPs has been analyzed through in silico tools to better understand the structural and functional effects on the protein. Fourteen out of these seventeen variants have been found to cause damage to the protein function and stability, in highly conserved sites, as well as causing various consequences on the protein structure. However, it seems that the gain or loss of function is decided by the molecule that would bind with LRP5, instead of being determined by outcomes based on the amino acid change. This study can be useful for designing guidelines to detail the deleterious nsSNPs in LRP5 capable of causing or increasing the risk for such diseases, and for performing population-based studies to determine the phenotypic effects on a major population.