Modification of polyesters and nanomaterial production for biomedical applications

Abstract

A necessidade de novos dispositivos inteligentes e projetados para mimetizar propriedades e comportamentos biológicos vem despertando constante interesse para o desenvolvimento de dispositivos que visam as aplicações biomédicas. O uso de polímero com características biocompatível e biorreabsorvível possui um interesse particular para aplicações biomédicas. Poliésteres emergem como uma das classes de polímeros mais estudadas e promissoras para estas aplicações, devido a sua capacidade de serem biorreabsorvidos e/ou biodegradados, além de serem biocompatíveis. A polimerização de poliésteres por abertura de anel pode ser realizada por enzimas, consideradas catalisadores ?verdes?, visto que o seu uso não gera resíduos tóxicos e a reação pode ser conduzida em condições brandas de forma eficiente. Adicionalmente, quando os poliésteres possuem insaturações estas podem ser modificadas com N-acetilcisteína (NAC) e cisteína (Cys) via reações tiol-eno possibilitam a incorporação destas moléculas por ligação covalente com o viés de proporcionar uma redução na hidrofobicidade e cristalinidade dos polímeros. Este trabalho relata a síntese de poli(globalide-co-e-caprolactona) (PGlCL) por polimerização por abertura de anel via enzimática (e-ROP) e sua posterior modificação com NAC e Cys. O PGlCL foi sintetizado com uma razão de comonômeros Gl/CL de 50/50, utilizando tolueno como solvente. A modificação foi realizada empregando uma fotoreação tiol-eno entre a insaturação presente no monômero de Gl e o grupo tiol (S-H) das moléculas de NAC e Cys. A modificação realizada tanto com NAC (PGlCLNAC), como com Cys (PGlCLCys) permitiu a obtenção de um copolímero com cristalinidade reduzida, evidenciada pela característica amorfa determinada com as análises térmicas e pela maior hidrofilicidade medida na interação com água em ensaio de superfície. Essas características aumentam a degradabilidade e potencial de aplicação desses copolímeros no desenvolvimento de dispositivos para aplicações biomédicas. Visando potenciais aplicações na área nanomedicina, primeiramente, o copoliéster modificado com NAC, o PGlCLNAC, foi utilizado para a obtenção de fibras eletrofiadas pela técnica electrospinning em uma blenda com poli(e-caprolactona) (PCL). Estas fibras apresentaram baixa hidrofobicidade e baixa cristalinidade, permitindo uma proliferação celular mais intensa do que fibras de PCL, viabilizando uma futura utilização para a aplicação na área de regeneração tecidual. O copoliéster modificado com Cys (PGlCLCys), num segundo momento, foi utilizado para o recobrimento de nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro (SPION) tendo em vista a sua hidrofilicidade e cristalinidade melhorada, o que possibilita a obtenção de nanopartículas dispersas em meio aquoso. A incorporação cisteína viabiliza a conjugação de biomoléculas na superfície, o que possibilita o seu uso no desenvolvimento de dispositivos inteligentes com foco em modificações na superfície, com a inserção de moléculas alvos e que propiciam a mimetização em sítios específicos no ambiente celular especifico. Portanto, a utilização do copolímero PGlCLCys se deve a uma estratégia de modificação da superfície via reação carbodiimida entre aminas e ácidos carboxílicos para formação de amida, o que permite o desenvolvimento de biomateriais inteligentes viabilizando a liberação enzimática acionada em pH controlado.

Abstract: The need for new intelligent devices designed to mimic biological properties and behaviors has been arousing constant interest in the development of devices aimed at biomedical applications. The use of polymers with biocompatible and bioresorbable characteristics is of particular interest for biomedical applications. Polyesters emerge as one of the most studied and promising polymer classes for these applications, due to their ability to be bioreabsorbed and/or biodegraded, in addition to being biocompatible. Polymerization of polyesters by ring-opening can be carried out by enzymes, which are considered green catalysts since their use does not generate toxic residues and the reaction can be efficiently carried out under mild conditions. Additionally, the modification of unsaturations in polyesters chains using N-acetylcysteine (NAC) and cysteine (Cys) via thiol-ene reactions allows the incorporation of these molecules by a covalent bond with the bias of providing a reduction in the hydrophilicity and crystallinity of the supports. This work reports the synthesis of poly(globalide-co-e-caprolactone) (PGlCL) by enzymatic ring-opening polymerization (e-ROP) followed by its modification with NAC and Cys. PGlCL was synthesized by e-ROP using toluene as solvents, with a Gl/CL comonomer ratio of 50/50. The modification was performed using a photopolymerization reaction carried out in the unsaturation, present in the Gl monomer, with the (S-H) sulfur of the NAC and Cys molecules through thiol-ene reactions. The modification carried out in the PGlCLNAC and PGlCLCys copolymers in both cases allowed obtaining a copolymer with reduced crystallinity, evidenced by the amorphous characteristic obtained with the thermal analyzes and by the greater hydrophilicity measured by contact angle assays. These characteristics allow an improvement in terms of degradability and application potential of these copolymers in the development of devices for biomedical applications. Aiming at potential applications in the field of nanomedicine, first, the copolyester modified with NAC, PGlCLNAC, was used to obtain electrospun fibers using the Electrospinning technique in a blend with polycaprolactone (PCL). These fibers showed a reduction in the hydrophobicity and crystallinity of the blend, enabling the use of these fibers to obtain non-toxic membranes and with potential application in the area of tissue regeneration. The modified copolyester with Cys (PGlCLCys), in a second moment, was used for the coating of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) because of its hydrophilicity and improved crystallinity, which makes it possible to obtain nanoparticles dispersed in an aqueous medium. The incorporation of cysteine enables the conjugation of biomolecules on the surface, which allows its use in the development of smart devices with a focus on surface modifications, with the insertion of target molecules that provide mimicry at specific sites in the specific cellular environment. Therefore, the use of PGlCLCys copolymer is due to a surface modification strategy via carbodiimide reaction between amines and carboxylic acids for amide formation, which allows the development of intelligent biomaterials enabling the triggered enzymatic release at controlled pH.