Análise in sílico de variantes de nucleotídeo único (SNVs) missense associadas ao gene GHS-R na obesidade

Abstract

In recent years, the search for understanding the pathophysiology of obesity has been intense, especially the satiety signs in the hypothalamus and brain regions associated with hormonal signalling in orexigenic and anorexigenic neurons. Such signs are quite complex and often associated with energy expenditure and feelings of hunger and satiety in mammals. Recent studies have shown that some key peptides promote exacerbation or inactivation of these pathways. Different phenotypes regarding body composition, however, are resulted from mutations (allelic variants) in the genes encoding these proteins, especially peptide receptors. In particular, the hormone receptor ghrelin (GHSR), located on the surface of orexigenic neurons, has been associated with the regulation of hunger. Furthermore, allelic variants of the GHSR gene may compromise significant changes in signalling provided by the GHSR, providing altered hormone-binding phenotypes and its receptor. In this sense, searching for allelic variants that can explain the different phenotypes of thinness or overweight/obesity can help understand the pathway and define new strategies for early laboratory diagnosis. Initially, mining was carried out on the dbSNP which presented 373 non-synonymous Single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in coding regions (missense). After being filtered by minor allele frequency (MAF) lower than 1%, and submitted to 8 different in silico predictions tools we found eight variations: L91F, R237W, I134T, V216A, V46F, S174N, N319H, and D194Y. Variants were analyzed at the HOPE project web server and Swiss-Model database. The results and future analyses of these mutations may give us a better elucidation of the implication of mutations and their possible correlation with the pathophysiology of obesity.

Nos últimos anos, a busca pelo entendimento da fisiopatologia da obesidade tem sido intensa, principalmente os sinais de saciedade no hipotálamo e regiões cerebrais associadas à sinalização hormonal em neurônios orexígenos e anorexígenos. Tais sinais são bastante complexos e frequentemente associados ao gasto energético e à sensação de fome e saciedade nos mamíferos. Estudos recentes mostraram que alguns peptídeos-chave promovem exacerbação ou inativação dessas vias. Diferentes fenótipos quanto à composição corporal, porém, são decorrentes de mutações (variantes alélicas) nos genes que codificam essas proteínas, principalmente os receptores peptídicos. Em particular, o receptor hormonal grelina (GHSR), localizado na superfície dos neurônios orexígenos, tem sido associado à regulação da fome. Além disso, variantes alélicas do gene GHSR podem comprometer alterações significativas na sinalização fornecida pelo GHSR, fornecendo fenótipos alterados de ligação ao hormônio e seu receptor. Nesse sentido, a busca por variantes alélicas que possam explicar os diferentes fenótipos de magreza ou sobrepeso/obesidade pode ajudar a entender a via e definir novas estratégias para o diagnóstico laboratorial precoce. Inicialmente, foi realizada a mineração do dbSNP que apresentou 373 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) não sinônimos localizados em regiões codificantes (missense). Depois de filtrados por frequência de alelos menores (MAF) inferior a 1% e submetidos a 8 diferentes ferramentas de predição in silico, encontramos oito variações: L91F, R237W, I134T, V216A, V46F, S174N, N319H e D194Y. As variantes foram analisadas no servidor web do projeto HOPE e no banco de dados Swiss-Model. Os resultados e análises futuras dessas mutações podem nos dar uma melhor elucidação da implicação das mutações e sua possível correlação com a fisiopatologia da obesidade.