Polimorfismos genéticos associados ao risco de desenvolvimento de pneumonite de hipersensibilidade: revisão sistemática

Abstract

Introdução: A pneumonite de hipersensibilidade (PH) é uma doença intersticial pulmonar induzida pela inalação recorrente e prolongada de antígenos químicos ou orgânicos, resultando na inflamação e fibrose pulmonar das vias aéreas terminais. Seu desenvolvimento é influenciado pela quantidade de antígeno inalado, frequência e duração da exposição e, sobretudo, por fatores genéticos, visto que apenas parte dos expostos desenvolve a doença. Sua imunopatogênese é incompletamente compreendida, mas classificada como uma combinação de hipersensibilidades do tipo III, mediada por complexos imunes, e do tipo IV, mediada por linfócitos T e marcada pela formação de granulomas intersticiais. A manutenção da exposição ao antígeno causador, a não resolução dos processos inflamatórios provocados pelas hipersensibilidades, bem como a perda dos mecanismos de controle e regulação do sistema imune podem resultar em fibrose pulmonar, o quadro mais grave da PH. Objetivo: Considerando a distribuição mundial dos antígenos provocadores de PH, seu subdiagnóstico em virtude da sobreposição de sintomas com outras doenças pulmonares e a predisposição genética ainda pouco elucidada, é fundamental que as variantes genéticas envolvidas no desenvolvimento de PH sejam mapeadas e descritas. As informações genéticas obtidas serão fundamentais para complementar o diagnóstico da doença, identificar grupos de risco, diferenciá-la de outras doenças pulmonares e embasar investigações futuras e necessárias. Metodologia: Uma revisão sistemática foi realizada em nove bases de dados combinando os termos ?hypersensitivity pneumonitis? e todos os seus sinônimos com o termo ?polymorphisms? e todos os seus sinônimos e variações. Foram selecionados todos os artigos do tipo caso/controle onde pacientes diagnosticados com PH foram comparados com indivíduos sem o diagnóstico da doença, buscando identificar polimorfismos genéticos associados com a suscetibilidade ao desenvolvimento de PH. Resultados: A busca resultou em um total de 2.048 artigos, dos quais 17 foram incluídos na análise qualitativa e 5 na quantitativa. 58% dos artigos foram publicados somente na última década e com amostras de apenas seis países. Um total de 1.119 pacientes compunham a amostra combinada. 77 polimorfismos foram estudados, com 24 variantes associadas significativamente com risco de desenvolvimento de PH e 5 variantes associadas de forma protetiva. Todas as variantes significativas foram classificadas em 3 vias: (i) Apresentação de antígenos, (ii) Inflamação e (iii) Arquitetura pulmonar. Foram realizadas quatro metanálises com variantes de: TNF-a, IL-10, IL-6 e IL-2, sem resultados significativos. Discussão: A literatura científica sobre PH é recente e escassa, realizada em coortes pequenas e pouco diversificadas. Utilizar informações genéticas como diagnóstico ou prognóstico ainda é uma realidade muito distante, mas relevante, visto que existe uma clara predisposição genética ao desenvolvimento da doença e também uma sobreposição no diagnóstico de PH com outras doenças pulmonares intersticiais. Os polimorfismos identificados e aqui mapeados estão relacionados com uma elevada afinidade no processo de apresentação de antígeno, aumento exagerado da resposta inflamatória e perda da arquitetura alveolar. Os resultados deste estudo serão fundamentais para guiar investigações futuras sobre PH, nesses e em outros polimorfismos, e em novas populações, principalmente do sul global.

Abstract: Introduction: Hypersensitivity pneumonitis (HP) is an interstitial lung disease induced by recurrent and prolonged inhalation of chemical or organic antigens, which results in pulmonary inflammation and fibrosis of the terminal airways. Its development is influenced by the frequency, duration and amount of exposure to the inhaled antigen and, especially, genetic factors, since only part of those exposed develop the disease. The immunopathogenesis of the disease is not completely understood, but it is considered a combination of type III hypersensitivity, mediated by immune complexes, and type IV, mediated by T lymphocytes and characterized by the formation of interstitial granulomas. The maintenance of exposure to the causative antigen, the non-resolution of inflammatory processes caused by types III and IV hypersensitivities, as well as the loss of control and regulation mechanisms of the immune system can result in pulmonary fibrosis, the most serious outcome of hypersensitivity pneumonitis. Objective: Considering the worldwide distribution of HP-provoking antigens, the underdiagnosis of the disease due to the overlapping of symptoms with other lung diseases and the genetic predisposition still poorly understood, it is essential that the genetic variants involved in the development of HP are mapped and described. The genetic information obtained will be fundamental to complement the diagnosis of the disease, identify risk groups, differentiate it from other lung diseases and support future and necessary investigations. Methodology: A systematic review was performed in nine databases combining the terms ?hypersensitivity pneumonitis? and all its synonyms + ?polymorphisms? and all its synonyms and variations, searching for case/control articles, where patients diagnosed with HP were compared with individuals without the diagnosis of the disease, aiming at the identification of genetic polymorphisms significantly associated with the susceptibility to the development of HP. Results: The search resulted in a total of 2048 articles, of which 17 were included in the qualitative analysis and 5 in the quantitative analysis. 58% of the articles were published in the last decade and with samples from only six countries. A total of 1119 patients made up the combined sample. 77 polymorphisms have been studied, with 24 variants significantly associated with risk of developing HP and 5 variants associated with protection against the development of HP. All significant variants were classified into 3 pathways: (i) Antigen presentation, (ii) Inflammation and (iii) Lung architecture. Four meta-analyses were performed with variants of: TNF-a, IL-10, IL-6 and IL-2, without significant results. Discussion: The scientific literature on HP is recent and scarce, carried out in small and poorly diversified cohorts. Using genetic information in determining the diagnosis or prognosis is still a very distant reality, but relevant, since there is a clear genetic predisposition to the development of the disease and also an overlap in the diagnosis of HP with other interstitial lung diseases. The polymorphisms identified and mapped here are related to a high affinity in the antigen presentation process, an exaggerated increase in the inflammatory response and loss of alveolar architecture. The results of this study will be fundamental to guide future investigations on HP, in these and other polymorphisms and in new populations, mainly from the global south.