Potencial analgésico do bloqueio ou da redução da expressão do canal de cálcio dependente de voltagem (CCDV) Cav2.3 no modelo de dor pós-operatória em camundongos

Abstract

O número de procedimentos cirúrgicos vem aumentando nos últimos anos. Aproximadamente 80% dos pacientes experienciam dor aguda após procedimento cirúrgico e destes cerca de 70% relatam dor de moderada a intensa mesmo após passarem pelos protocolos de tratamento para dor pós-operatória. O tratamento padrão ouro para dor pós-operatória é a terapia opioide. No entanto, os opioides possuem limitação em sua segurança devido ao desenvolvimento de efeitos adversos. Os canais de cálcio dependentes de voltagem (CCDV) têm um importante papel no desenvolvimento e manutenção da dor. No entanto, o envolvimento do CCDV Cav2.3 na dor e analgesia ainda não é claro. Alguns estudos indicaram uma associação entre polimorfismos no gene que codifica o Cav2.3 (CACNA1E) com a dor pós-operatória e com o consumo de opioides. Assim, o objetivo do presente trabalho foi investigar o potencial efeito antinociceptivo do Cav2.3 como alvo terapêutico para o tratamento da dor pós-operatória e como adjuvante para reduzir os efeitos adversos gerados pelos opioides em um modelo do dor pós-operatória em camundongos. A incisão plantar em camundongos fêmeas e machos causou nocicepção aguda, com pico em três horas após a cirurgia. Além disso, houve o aumento na expressão proteica e nos níveis de RNAm para o Cav2.3 na medula espinhal de camundongas fêmeas operadas, mas não nos machos operados. O tratamento intratecal com siRNA contra o Cav2.3 preveniu o desenvolvimento da nocicepção induzida pela cirurgia, com um efeito duradouro nas fêmeas. Detectamos também uma correlação nas fêmeas tratadas com siRNA entre a nocicepção pós-operatória e os níveis de RNAm para o Cav2.3. Doses altas isoladas de SNX-482, uma toxina que bloqueia seletivamente o Cav2.3, e de morfina reverteram a nocicepção pós-operatória, mas também induziam efeitos adversos. Enquanto a combinação de baixas doses de SNX-482 e morfina reverteram a nocicepção pós-operatória com efeito prolongado em fêmeas e em machos sem induzir efeitos adversos. Nossos resultados demonstram que o Cav2.3 tem um papel pró-nociceptivo na indução da dor pós-operatória indicando seu potencial como alvo terapêutico para o tratamento da dor pós-operatória.

Abstract: The number of surgical procedures has increased in recent years. More than 80% of the patients experience acute pain after a surgical procedure and approximately 70% of these patients report moderate to severe pain even after the application of the pain treatment for surgical procedure protocols. The gold standard treatment for pain in surgical procedures is opioids. Although, the development of adverse effects is one of the limitations of opioid therapy. Voltage-gated calcium channels (VGCC) have an important role in pain development and maintenance. Although, the participation of VGCC Cav2.3 (R-type) in pain and analgesia remains incompletely understood. Some studies reported the association of single-nucleotide polymorphisms in the Cav2.3 gene (CACNA1E) with postoperative pain and opioid consumption. Our study aimed to identify Cav2.3 as a potential target to treat postoperative pain and to reduce opioid-related side effects in a mice model. Paw incision in female or male mice caused acute nociception, which peaked 1 to 5 hours after surgery, as well as increased Cav2.3 mRNA expression at the spinal cord, but not at the incised tissue. The intrathecal treatment with a siRNA against Cav2.3, but not a scrambled siRNA, prevented the development of surgery-induced nociception with a long-lasting effect in female mice. Moreover, we detected a positive correlation between postoperative hyperalgesia and spinal Cav2.3 expression. High doses of either intrathecal SNX-482 (a toxin that selectively blockade Cav2.3) or morphine injected alone reversed postoperative nociception but also induced adverse effects. The association of low doses of morphine plus SNX-482 long-lastingly reversed nociception induced by incision in female or male mice. Our results demonstrated that Cav2.3 has a pronociceptive role in the induction of postoperative pain indicating that it is a potential target for the development of newer, safer, and more effective drugs for the treatment of postoperative pain.