Síntese de derivados 4H-cromenos e pirano-pirazóis utilizando a estratégia multicomponente e avaliação da atividade anticolinesterase de diferentes derivados piranos

Abstract

O Alzheimer é uma doença degenerativa do hipocampo que permanece sem cura. A OMS estima que aproximadamente 35 milhões de pessoas são acometidas pela doença. No Brasil, o segundo país no mundo em prevalência do Alzheimer, cerca de 12% da população idosa é acometida pelo mesmo. A doença de Alzheimer (DA) é correlacionada com a degeneração de neurônios colinérgicos, células nervosas que atuam nas funções cognitivas, de aprendizagem e de memória. Devido a esta desregulação, principalmente das funções cognitivas, ocorre uma diminuição da atividade sináptica, e um marcador da doença é a diminuição da concentração do neurotransmissor acetilcolina (ACh). Com a intenção de aumentar a concentração deste neurotransmissor na fenda sináptica, uma das vias para a terapia da DA é inibir a metabolização da ACh após ela ser liberada na fenda sináptica. A principal enzima envolvida nesse processo é a acetilcolinesterase (AChE), que hidrolisa a ACh e em poucos milissegundos já está ativa novamente para realizar uma nova reação catalítica. Compostos com ação inibitória da AChE representam alternativas para o tratamento da DA. A rivastigmina, galantamina e donepezila fazem parte desta classe de fármacos, mas apenas a donepezila é indicada nas fases severas da doença. O grande número de efeitos adversos é outra dificuldade no tratamento da DA. Cromenos substituídos e cromonas apresentaram bons resultados na inibição da AChE in vitro, algumas moléculas atingindo valores de IC50 iguais ou até melhores que o controle positivo. Sempre pensando nos impactos dos testes no meio ambiente e na geração de resíduos, o estudo aplicou com sucesso a estratégia de reação multicomponente utilizando como reagentes benzaldeídos, ß-cetoésteres, malononitrila e hidrazina e solventes como metanol, água, etanol, para a obtenção de 10 compostos pirano-pirazóis e 03 novos cromenos. A reação multicomponente foi também a via utilizada para a obtenção dos demais 16 compostos que tiveram sua atividade inibitória testada frente a AChE. 09 derivados piranocumarinas apresentaram atividade moderada a forte, e 04 deles foram selecionados para o estudo de ancoragem molecular. Os derivados possuindo o grupo ciano, p-bromofenil substituído ou 3,5-dimetóxifenil substituído apresentaram os menores valores de IC50, 9.01 µM e 9.67 µM respectivamente. Enquanto a fisiostigmina, composto referência, apresentou valor de IC50 de 1.35 µM. A porção aril substituída p-bromofenil e dimetóxifenil juntamente com as porções do esqueleto cumarina amina, ciano, hidróxi e carbonila realizam interações p-p e ligações de hidrogênio com resíduos de aminoácidos na porção final do desfiladeiro, no sítio catalítico da enzima AChE.

Abstract: Alzheimer's disease is a hippocampus degenerative disease that remains incurable. WHO estimates that approximately 35 million people are affected by the disease.Brazil is the second country in the world, where 12% of the elderly population are affected by. Alzheimer's disease. (AD) is correlated with the degeneration of cholinergic neurons, in which nerve cells play a role in cognitive, learning and memory functions. Due to this dysregulation of cognitive functions a decrease in synaptic activity occurs, and a marker of the disease is the decrease concentration of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). With the intention of increasing the concentration of this neurotransmitter in the synaptic cleft, one of the ways for AD therapy is to inhibit the metabolism of ACh after it is released to synaptic vesicles. The main enzyme involved in this process is acetylcholinesterase (AChE), which ACh hydrolyzes and in a few milliseconds, it is already active again to carry out a new catalytic reaction. Compounds with AChE inhibitory action represent alternatives for the treatment of AD. Rivastigmine, galantamine and donepezil are part of this drug class, but only donepezil is indicated in the severe stages of the disease. The large number of adverse effects is another difficulty in the treatment of AD. Substituted chromenes and chromones showed promising results in the inhibition of AChE in vitro, some molecules reaching IC50 values equal to or even better than the positive control. Concerned about the testis?s impacts on the environment and the waste generation, the study successfully applied the multicomponent reaction strategy using as reagents benzaldehydes, ß-ketoesters, malononitrile and hydrazine and solvents such as methanol, water and ethanol, to obtain ten compounds pyran-pyrazole and three new chromenes. The multicomponent reaction was also the route used to obtain the remaining 16 compounds that had their inhibitory activity against AChE assay. Nine pyranocoumarin derivatives showed moderate to strong activity, and 04 of them were selected for the molecular docking study. The coumarin derivatives having the cyan group, with substituted p-bromophenyl or substituted 3,5-dimethoxyphenyl in aryl group, showed the most promising IC50 values, 9.01 µM and 9.67 µM respectively. As for physostigmine, the reference compound, show it a value IC50 of 1.35 µM. The aryl substituted p-bromophenyl and dimethoxyphenyl moiety together with the coumarin amine, cyan, hydroxy and carbonyl backbone moieties perform p-p interactions and hydrogen bonds with amino acid residues in the final portion of the canyon, at the catalytic site of the AChE enzyme.