Modelagem matemática e simulação numérica do recrutamento de células natural killer e T CD8+ na viroterapia oncolítica

Abstract

Atualmente, os tipos mais importantes de imunoterapias são aquelas especialmente desenvolvidas para ativar respostas imunes inatas e adaptativas no microambiente tumoral (TME). Vírus oncolíticos são capazes de infectar e matar células tumorais, enquanto desencadeiam respostas imunes antitumorais sistêmicas, mostrando-se um tratamento de câncer promissor e de fácil combinação com outros tipos de terapia, como mostrado em estudos clínicos recentes. Neste contexto, esta dissertação propõe um novo modelo de equações diferenciais ordinárias não-lineares, descrevendo as interações no TME entre as células tumorais, células natural killer (NK), células T citotóxicas CD8+ e partículas de vírus oncolítico, com o objetivo de determinar como o sistema imune influencia na viroterapia e como pode ser usado para melhorar o prognóstico da terapia. A partir de simulações numéricas, mostra-se que: a eficácia da viroterapia oncolítica é maior em tumores grandes; o influxo constante de células NK no TME pode ter papel fundamental no sucesso da viroterapia; o sistema imune do hospedeiro sozinho não é suficiente para impedir a progressão do tumor; a variação da citopaticidade do vírus oncolítico influencia no resultado da terapia; a imunidade inicial do paciente pode prejudicar a eficácia da terapia.

Abstract: Currently, the most important types of immunotherapies are those specially developed to activate innate and adaptive immune responses in the tumor microenvironment (TME). Oncolytic viruses are able to infect and kill tumor cells, while triggering systemic antitumor immune responses, proving to be a promising cancer treatment and easy to combine with other types of therapy, as shown in recent clinical studies. In this context, this dissertation proposes a new nonlinear ordinary differential equation model, describing the interactions in the TME between tumor cells, natural killer (NK) cells, CD8+ cytotoxic T cells and oncolytic virus particles, with the aim of determining how the immune system influences virotherapy and how it can be used to improve the prognosis of therapy. From numerical simulations, it is shown that: the effectiveness of oncolytic virotherapy is greater in large tumors; the constant influx of NK cells into the TME may play a key role in the success of virotherapy; the host's immune system alone is not sufficient to prevent tumor progression; the variation in the cytopathicity of the oncolytic virus influences the outcome of the therapy; the patient's initial immunity may impair the effectiveness of the therapy.