Avaliação não clínica da atividade antitumoral e antinociceptiva do Beta-cariofileno em modelo murino de neuropatia induzida por oxaliplatina

Abstract

A neuropatia periférica induzida por oxaliplatina (NIOX) é uma importante morbidade associada ao tratamento do câncer. O manejo do paciente neuropático ainda é um desafio devido à dificuldade de diagnóstico e à falta de fármacos eficazes na redução dos sintomas da NIOX. A cronificação e severidade da NIOX, além de afetarem a qualidade de vida dos pacientes, podem levar a alterações no protocolo quimioterápico, favorecendo o surgimento de resistência a antitumorais e falha terapêutica. É sabido que, dentre os processos fisiopatológicos envolvidos na NIOX, os danos causados por espécies reativas de oxigênio (ERO) e a neuroinflamação são fundamentais para o surgimento das alterações nociceptivas. Dessa forma, estratégias farmacológicas que atuem reduzindo esses dois eventos podem ser úteis no controle da NIOX. Neste sentido, o ß-cariofileno (BCP) é uma molécula promissora para o tratamento da NIOX, dado que apresenta atividade anti-inflamatória, na modulação redox e potencial efeito antitumoral. Neste trabalho, foram avaliados os efeitos do BCP administrado por via oral, sobre a nocicepção e desenvolvimento de tumores em camundongos tratados com OXA. Os resultados demonstram que o tratamento, tanto em protocolo preventivo quanto terapêutico com BCP, reduziu a hiperalgesia mecânica, avaliada através do teste de von Frey; e a alodinia térmica ao frio, avaliada no teste da placa fria. Os efeitos antinociceptivos observados, ao menos em parte, são exercidos por receptores canabinoides tipo 2 (CB2), dado que o antagonista CB2 SR144528 inibe o efeito antinociceptivo mecânico do BCP. O efeito antinociceptivo observado no tratamento com BCP foi acompanhado pela redução da lipoperoxidação e produção de ERO, e da redução da neuroinflamação, estimada pela quantificação das citocinas inflamatórias TNF e IL-1ß em medula espinhal dos animai tratados com OXA. Também foi observado que o BCP interfere nas vias de sinalização de TRPA1 e TRPV1, reduzindo a nocicepção espontânea aguda, hiperalgesia ao frio e edema de pata de animais que receberam injeção intraplantar dos agonistas destes receptores, AITC ou capsaicina. Sobre o desenvolvimento de tumores, o BCP não alterou a eficácia antitumoral da OXA, assim como apresentou efeito antitumoral no modelo de melanoma B16F10. Em suma, os resultados demonstram que o BCP é um fitoquímico promissor para o tratamento da NIOX, com efeito antinociceptivo na neuropatia, e sem alterar a eficácia antitumoral da OXA.

Abstract: Oxaliplatin-induced neuropathy (OIN) is an important morbidity associated with cancer treatment. Treatment of neuropathic patients remains challenging due to difficulty in diagnosis and lack of effective drugs to alleviate OIN symptoms. The chronicity and severity of OIN not only affect patients' quality of life, but may also lead changes in treatment protocol, which may promote tumor cell resistance to chemotherapy and reduce the efficacy of antitumor therapy. It is well known that among the pathophysiological processes involved in OIN, damage by reactive oxygen species (ROS) and neuroinflammation are fundamental to the development of nociceptive changes. Therefore, pharmacological strategies that reduce both of these processe, could be useful in controlling OIN. In this sense, the phytochemical ß-caryophyllene (BCP) is a promising molecule for the treatment of OIN, owing to its anti-inflammatory effect, redox modulation, and potential antitumor activity. In this work, we investigated the effects of BCP on nociception and tumor development in OXA-trated mice model. We found that preventive and therapeutic treatment with BCP reduced mechanical hyperalgesia, assessed by the von Frey test, and cold allodynia, as assessed by the cold plate test. The antinociceptive effects are exerted in part by cannabinoid receptor type 2 (CB2), given that the CB2 antagonist SR144528 inhibited the mechanical antinociceptive effect of BCP. The antinociceptive effect observed with BCP treatment is accompanied by reduction of lipoperoxidation and ROS production, as well as to decreased of neuroinflammation in the spinal cord. BCP also seems to interfere with TRPA1 and TRPV1 signaling by reducing acute spontaneous nociception, cold hyperalgesia, and paw edema in animals treated with intraplantar injection of TRPV1 e TRPA1 agonists, capsaicin or AITC. Regarding tumor development, BCP did not alter the antitumor efficacy of OXA, and also showed an antitumor effect in the B16F10 melanoma model. The results indicate that BCP is a promising phytochemical for the treatment of OIN through inhibition of mechanical hyperalgesia and cold allodynia without altering the antitumor effect of OXA.