Associação entre níveis séricos deficientes e insuficientes de vitamina D e doença de Alzheimer em idosos: resultados de uma metanálise

Abstract

Introdução: Mundialmente observamos o aumento da expectativa de vida, e como consequência desse processo de envelhecimento observa-se uma maior probabilidade dos processos de doença, sobretudo aqueles relacionados à cognição, como a Doença de Alzheimer (DA). O diagnóstico da DA geralmente é tardio, ocorrendo já em estágio avançado, e como os tratamentos atuais ainda não avançam para a cura, nutrientes dietéticos como a vitamina D vêm sendo recomendados como coadjuvantes do tratamento medicamentoso visando desacelerar a progressão dos sintomas. Metanálises inclusive ressaltam o papel de neuroproteção da vitamina D evidenciando menor risco da DA e de demências em geral entre idosos com níveis séricos suficientes desta vitamina (25(OH)D =30-100ng/mL) em comparação àqueles com insuficiência (21-29 ng/mL) e deficiência (=20 ng/mL). Objetivo: O objetivo principal deste trabalho foi investigar a associação entre os níveis séricos deficientes e insuficientes de 25(OH)D e a incidência de DA em idosos. Como objetivos secundário e terciário, buscou-se respectivamente avaliar esta associação por meio de outros delineamentos de estudos observacionais, e também a associação dos níveis séricos de 25(OH)D com outras demências que não a demência exclusiva da DA. Metodologia: Trata-se o presente estudo de uma revisão sistemática com metanálise, que foi registrada na plataforma PROSPERO® no ano de 2019 sob o número CRD42019120217, e que para sua condução seguiu as normativas da estratégia PICO® e do Handbook Cochrane®. A revisão sistemática da literatura foi realizada entre dezembro de 2020 e janeiro de 2021 junto às bases de dados Medline® (Pubmed®), Scopus®, Web of Science®, Cinahl® e Embase®. A literatura cinzenta também foi pesquisada. Os descritores utilizados e seus sinônimos foram obtidos no Medical Subject Headings (MESH) ((?older adults? OR elderly OR aged) AND (alzheimer OR ?alzheimer's disease? OR ?cognitive impairment? OR dementia) AND (?vitamin D? OR ?25(OH)D? OR ?25-hydroxyvitamin-D?)). Os critérios de inclusão adotados na seleção dos artigos foram amostras composta por idosos, diagnóstico de DA ou outra demência, apresentar medida de associação expressa em odds ratio (OR) ou risco relativo (RR ou HR) ou razão de prevalência (RP) com o respectivo intervalo de confiança (IC) de 95%, e ter descrição da concentração sérica de 25(OH)D. Foram excluídos todos os estudos que não atenderam a um ou mais dos critérios de inclusão. A leitura e seleção dos estudos foi realizada por duas pesquisadoras de forma independente, utilizando-se o software ENDNOTE®. Outras três pesquisadoras também colaboraram nesta etapa a fim de decidir sobre eventuais discrepâncias sobre os artigos finais a permanecerem no estudo. Nesta etapa adicionalmente a Newcastle-Ottawa Scale® (NOS) foi utilizada para avaliar a qualidade metodológica de cada artigo selecionado. Após a seleção dos estudos, a análise estatística (ou metanálise) foi conduzida no software STATA 14.0® (StataCorp, College Station, Texas, EUA) utilizando-se os pacotes metan, metafunnel, metandi, metabias, metatrim e metaninf. O modelo de efeito aleatório foi empregado em todas as análises para obter a estimativa de efeito (ES) combinada. A heterogeneidade foi avaliada pela estatística I2. A possibilidade de viés de publicação também foi avaliada (teste de Begg e método Trim & Fill) nas metanálises com dez ou mais estudos, seguida de análise de sensibilidade. Resultados: 29 estudos foram selecionados nas bases de dados e um na consulta as referências destes, sendo seis estudos de coorte de base populacional (objetivo principal), três transversais (objetivo secundário: relação 25(OH)D x DA por estudos observacionais que não coorte) e 21 em resposta ao objetivo terciário (relação 25(OH)D x outras demências). A metanálise dos seis estudos longitudinais de base populacional revelou um risco de DA 1,18 (ES 1,18; IC95%1,08-1,29) vezes maior e estatisticamente significativo entre idosos com deficiência/deficiência grave de 25(OH)D comparados aos idosos com níveis séricos suficientes desta vitamina. A metanálise dos três estudos de delineamento transversal igualmente revelou maior probabilidade de DA (ES 4,09 IC95% 2,94-5,24) entre os idosos com insuficiência/deficiência de 25(OH)D. Em relação à associação entre a 25(OH)D e as demais demências que não a da DA, os 21 estudos de distintos delineamentos também revelaram em conjunto maior probabilidade de comprometimento cognitivo leve, de declínio cognitivo e de demência e geral (ES 1,35; IC95% 1,22-1,48) entre idosos com insuficiência/deficiência de 25(OH)D. Conclusão: Esta metanálise atualiza e também ratifica o resultado de metanálises prévias na literatura científica com objetivo semelhante, reforçando assim a evidência de que concentrações séricas deficientes e insuficientes de 25(OH)D aumentam a probabilidade da demência da DA, e inclusive a probabilidade de outras demências.

Abstract: Introduction: Worldwide, we observe an increase in life expectancy, and as a consequence of this aging process, there is a greater probability of disease processes, especially those related to cognition, such as Alzheimer's Disease (AD). The diagnosis of AD is usually late, occurring at an advanced stage, and as current treatments have not yet progressed towards a cure, dietary nutrients such as vitamin D have been recommended as an adjunct to drug treatment in order to slow down the progression of symptoms. Meta-analyses even highlight the neuroprotective role of vitamin D, showing a lower risk of AD and dementia in general among elderly people with sufficient serum levels of this vitamin (25(OH)D =30-100ng/mL) compared to those with insufficiency (21-29ng /mL) and deficiency (=20 ng/mL). Objective: The main objective of this study was to investigate the association between deficient and insufficient serum levels of 25(OH)D and the incidence of AD in the elderly. As secondary and tertiary objectives, we sought to evaluate this association respectively through other observational study designs, and also the association of 25(OH)D serum levels with dementias other than dementia exclusive to AD. Methodology: This is a systematic review with meta-analysis, which was registered on the PROSPERO® platform in 2019 under the number CRD42019120217, and which followed the rules of the PICO® strategy and the Cochrane® Handbook for its conduction. A systematic literature review was carried out between December 2020 and January 2021 using the Medline® (Pubmed®), Scopus® , Web of Science®, Cinahl® and Embase® databases. Gray literature was also searched. The descriptors used and their synonyms were obtained from the Medical Subject Headings (MESH) ((?older adults? OR elderly OR aged) AND (alzheimer OR ?alzheimer's disease? OR ?cognitive impairment? OR dementia) AND (?vitamin D? OR ? 25(OH)D? OR ?25-hydroxyvitamin-D?). The inclusion criteria adopted in the selection of articles were samples composed of elderly people, diagnosis of AD or other dementia, presenting a measure of association expressed in odds ratio (OR) or relative risk (RR or HR) or prevalence ratio (PR) with the respective 95% confidence interval (CI), and a description of the serum concentration of 25(OH)D. All studies that did not meet one or more of the inclusion criteria were excluded. The reading and selection of studies was carried out by two researchers independently, using the ENDNOTE® software. Three other researchers also collaborated at this stage in order to decide on any discrepancies about the final articles to remain in the study. In this step, additionally, the Newcastle-Ottawa Scale® (NOS) was used to assess the methodological quality of each selected article. After selecting the studies, the statistical analysis (or meta-analysis) was conducted in the STATA 14.0® software (StataCorp, College Station, Texas, USA) using the metan, metafunnel, metandi, metabias, metatrim and metaninf packages. The random effect model was employed in all analyzes to obtain the pooled effect estimate (ES). Heterogeneity was evaluated using I² statistics. The possibility of publication bias was also evaluated (Begg test and Trim & Fill method) in meta-analyses with ten or more studies, followed by sensitivity analysis. Results: 29 studies were selected from the databases and one from the consultation of their references, six of which were population-based cohort studies (main objective), three cross-sectional (secondary objective: 25(OH)D x DA ratio by observational studies that did not cohort) and 21 in response to the tertiary endpoint (25(OH)D ratio x other dementias). The meta-analysis of six longitudinal population-based studies revealed a statistically significant risk of AD 1.18 (ES 1.18; 95% CI 1.08-1.29) times higher among elderly people with 25(OH) deficiency/severe deficiency D compared to the elderly with sufficient serum levels of this vitamin. The meta-analysis of the three cross-sectional studies also revealed a higher probability of AD (ES 4.09 95% CI 2.94-5.24) among elderly people with 25(OH)D insufficiency/deficiency. Regarding the association between 25(OH)D and other dementias other than AD, the 21 studies with different designs also revealed a greater overall probability of mild cognitive impairment, cognitive decline and dementia and general (ES 1.35; 95% CI 1.22-1.48) among elderly people with 25(OH)D insufficiency/deficiency. Conclusion: This meta-analysis updates and also confirms the result of previous meta-analyses in the scientific literature with similar objective, thus reinforcing the evidence that deficient and insufficient serum concentrations of 25(OH)D increase the probability of AD dementia, and even the probability of other dementias.