Efeitos da ayahuasca sobre a extinção de memórias aversivas contextuais em ratos

Abstract

A formação de memórias aversivas e a ansiedade ?fisiológica? são necessárias para a capacidade de defesa e consequente sobrevivência dos animais. A extinção de memórias aversivas é um processo representativo de adaptação comportamental, pois ocorre a formação de uma memória inibitória que suprime a memória aversiva original. Este processo vem sendo estudado em roedores devido à sua similaridade com terapias cognitivas comportamentais aplicadas na clínica. Evidências científicas sugerem que o sistema serotonérgico regula a extinção de memórias aversivas. A ayahuasca (AYA) é uma bebida obtida através da decocção de folhas de Psychotria viridis e arbustos de Banisteriopsis caapi, que contêm substâncias que potencializam a função serotonérgica, a destacar a substância psicodélica agonista de receptores serotonérgicos N,N-dimetiltriptamina (DMT). O objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos da AYA sobre a extinção de memórias aversivas contextuais recentes (com 1 dia de idade) e remotas (com 21 dias de idade), além da influência sobre a expressão de comportamentos exploratórios e defensivos relacionados à ansiedade utilizando ratos Wistar machos adultos. Para avaliar parâmetros relacionados à ansiedade e atividade exploração geral, foi usado o paradigma do labirinto em cruz elevado (LCE) uma hora e vinte e quatro horas após o tratamento por via oral com AYA contendo 0,1, 0,3 ou 1,0 mg/Kg de DMT ou solução veículo (água). Não houve diferenças significativas entre os grupos, sugerindo que a AYA não altera comportamentos relacionados à ansiedade e exploração geral nesta faixa de dose. Nos experimentos relacionados à extinção de memórias aversivas foi utilizado protocolo de condicionamento aversivo contextual. Animais condicionados ao contexto A foram tratados com AYA (0,3 mg/Kg de DMT, via oral) uma hora antes da sessão de extinção (contexto A) e posteriormente testados para avaliação da retenção (contexto A), generalização (contexto B) e reinstalação (contexto A) da memória. Em todos os testes, a porcentagem (em segundos) de tempo em que o animal apresenta o comportamento aversivo de congelamento foi quantificado e utilizado para inferir os efeitos do tratamento. Uma única administração de AYA reduziu a expressão do congelamento em relação ao grupo controle durante a sessão de extinção, mas no teste de retenção da extinção da memória aversiva os grupos não diferiram. Para avaliar se a diferença observada durante a sessão de extinção decorreria de alterações na ansiedade ou exploração geral, animais condicionados ao contexto foram tratados com a mesma dose de AYA e submetidos ao LCE, onde não houve diferenças relativas ao controle, sugerindo que tal efeito não estaria acompanhado de alterações na ansiedade ou exploração geral. Após realizarmos duas vezes (em dias consecutivos) a associação de AYA (0,3 mg/Kg de DMT) com a sessão de extinção, o tratamento foi capaz de facilitar a extinção da memória aversiva durante as sessões de extinção, efeito mantido no teste de retenção da extinção de memórias com 1 e 21 dias de idade. Não houve alterações no congelamento expresso em um contexto neutro e não-condicionado e, como predito, após uma sessão de reinstalação da memória original, os grupos voltaram a expressar níveis semelhantes de congelamento em ambos os casos. Em conjunto, tais resultados sugerem que a AYA pode facilitar a extinção de memórias aversivas contextuais recentes e remotas em ratos.

Abstract: Aversive memories and \"physiological\" anxiety are necessary for animals' defense and consequent survival. The extinction of aversive memories is a representative process of behavioral adaptation, as a neutral, inhibitory memory is formed that suppresses the original aversive memory. This process has been studied in rodents due to its similarity with cognitive behavioral therapies in the clinic. Scientific evidence suggests that the serotonergic system regulates the extinction of aversive memories. Ayahuasca (AYA) is a beverage obtained from the decoction of Psychotria viridis leaves and Banisteriopsis caapi bushes, which contain substances that enhance serotonergic function, particularly the psychedelic substance agonist of serotonergic receptors N,N-dimethyltryptamine (DMT). This work aimed to investigate the effects of AYA on the extinction of recent (1 day old) and remote (21 days old) contextual aversive memories, in addition to the influence on the expression of exploratory and defensive behaviors related to anxiety using adult male Wistar rats. The elevated plus-maze (EPM) paradigm was used to assess parameters related to anxiety and general exploration activity one and twenty-four hours after oral treatment with AYA (containing 0.1, 0.3, or 1.0 mg/Kg of DMT) or vehicle solution (water). There were no significant differences between groups, suggesting that AYA does not alter anxiety-related and general exploration behaviors in this dose range. A contextual aversive conditioning protocol was used in the experiments related to the extinction of aversive memories. Animals conditioned to context A were treated with AYA (0.3 mg/Kg of DMT, orally) one hour before the extinction session (context A) and subsequently tested to assess extinction retention (context A), generalization (context B), and reinstatement (context A) of the memory. In all tests, the freezing behavior time (in seconds) was quantified and used to infer treatment effects. A single administration of AYA reduced freezing expression relative to the control group during the extinction session, but the groups did not differ in the fear extinction retention test. To assess whether the difference observed during the extinction session was due to changes in anxiety or general exploration, animals conditioned to the context were treated with AYA and submitted to the EPM, in which there were no differences relative to the control group, suggesting that changes in general anxiety or exploration did not accompany that effect. When we repeated the association of AYA (0.3 mg/Kg of DMT) with the extinction session twice, on consecutive days, treatment was able to facilitate the extinction of the aversive memory during the extinction sessions, an effect maintained in the retention test for both 1- and 21-days old memories. There were no changes in freezing expressed in a neutral, unconditioned context. As predicted, the groups returned to expressing similar freezing levels following the reinstatement of the original memory. These results suggest that AYA (containing 0.3 mg/Kg of DMT) may enhance the extinction of recent and remote contextual aversive memories in rats.