Investigação não-clínica da toxicidade e da eficácia analgésica de dibucaína tópica ácida em modelo de neuropatia sensorial dolorosa relacionada ao HIV

Abstract

A neuropatia sensorial periférica (NS-HIV) é a complicação dolorosa mais frequente dos pacientes portadores do vírus HIV. O único tratamento que comprovadamente reduz esta condição são formulações contendo capsaicina, um agonista do TRPV1, um receptor expresso em subtipos de neurônios sensoriais (TRPV1+). A capsaicina resulta em efeito analgésico longo dependente da estimulação de calpaínas, porém vem acompanhado de efeitos adversos que limitam a adesão dos pacientes ao tratamento. Sabendo que o anestésico local dibucaína é um estimulador de calpaínas, hipotetizamos que o seu reposicionamento em uma formulação tópica ácida poderia direcionar sua ação aos neurônios TRPV1+ e restringir sua toxicidade. Assim, desenvolvemos esta formulação e investigamos sua toxicidade e sua eficácia analgésica em modelo murino de NS-HIV. O modelo de NS-HIV foi induzido pela administração da proteína viral HIV-gp120 e o antirretroviral estavudina (d4T) em camundongos. Os aspectos sensoriais reflexos e afetivo-motivacionais da nocicepção foram avaliados através de aplicações de filamentos de Von Frey. Testes de tolerância local (dérmica) foram avaliados após administração tópica de creme ácido (pH 4, veículo) ou de creme ácido contendo dibucaína (0,1%) em camundongos C57/BL6 machos e fêmeas. Verificamos que o veículo ou a dibucaína resultaram em edema de baixa intensidade nas orelhas, mas não nas patas tratadas, sem causar eritema ou causar descamação, após dose única e ou repetida. O tratamento com dibucaína não aumentou marcadores moleculares de hipersensibilidade em linfonodos. O tratamento repetido com o veículo ou com dibucaína induziram efeito tipo-analgésico, prolongando os efeitos quando tratado com a dibucaína. Nossos resultados demonstram que a formulação tópica ácida com dibucaína em dose 0,1% é pouco tóxica e eficaz no modelo de NS-HIV, indicando que seu reposicionamento poderia ser útil no tratamento de dores neuropáticas