Seleção de neoepítopos como base para desenvolvimento de uma vacina contra câncer de mama triplo-negativo

Abstract

Estima-se que, para o triênio de 2023 a 2025, aproximadamente 73 mil brasileiras sejam diagnosticadas anualmente com câncer de mama, correspondendo a aproximadamente 10% de todos os novos casos de neoplasias. Embora ainda clinicamente subutilizado no Brasil, o sequenciamento de tumores malignos viabiliza a escolha de tratamentos que melhor guiem pacientes à recuperação. Imunoterapias, embora atualmente limitadas a alguns tipos de cânceres, possuem seus horizontes ampliados com o advento de novas técnicas. Mutações e alterações cromossomais afetam a funcionalidade de proteínas, promovendo oncogenicidade, gerando, em contrapartida, neoantígenos, que contém o potencial de elicitar resposta imune anti-tumoral. Ainda é difícil inferir quais mutações seriam de fato imunogênicas, incitando resposta potente e específica contra células tumorais. Por consequência, desenvolver novas estratégias que potencializem a predição de neoantígenos a partir de dados genômicos mostra-se como peça chave para revolucionar as práticas clínicas. A partir de um montante superior a 15 mil candidatos, selecionamos, por meio de análises in silico, 16 peptídeos, oriundos do sequenciamento de tumores da linhagem 4T1 de camundongos BALB/c, com alto potencial de agirem como neoepítopos. Duas metodologias diferentes foram implementadas, a primeira visando a agretopicidade entre os peptídeos mutados e pares próprios, e a segunda buscando peptídeos longos com curtos embutidos, visando apresentação dinâmica entre células T CD4+ e CD8+. A incorporação de neoepítopos na elaboração de estratégias terapêuticas inovadoras, como na forma de vacinas, é um passo rumo à medicina de precisão e revolução das práticas clínicas contemporâneas.

It is estimated that, for the three-year period from 2023 to 2025, approximately 73,000 Brazilian women are to be diagnosed annually with breast cancer, accounting for approximately 10% of all new cases of neoplasms. Although still clinically underused in Brazil, the sequencing of malignant tumors enables the selection of treatments that will best guide patients to recovery. Immunotherapies, although currently limited to some types of cancers, have their horizons broadened with the emergence of new techniques. Mutations and chromosomal alterations alter the functionality of proteins, promoting oncogenicity, while generating in turn neoantigens, which have the potential to elicit an anti-tumor immune response. It is still difficult to determine which mutations would actually be immunogenic, triggering a potent and specific response against tumor cells. Therefore, developing new strategies that enhance the prediction of neoantigens from genomic data is a key to revolutionize current clinical practice. Through in silico analysis of over 15,000 candidates, derived from sequencing of the 4T1 tumor cell-line model, we selected 16 peptides with strong neoepitope potential. Two different methodologies were implemented, the first targeting agretopicity between mutated peptides and pairwise self-ones, while the second sought after long peptides with embedded short ones, aiming for dynamic presentation between CD4+ and CD8+ T cells. The integration of neoepitopes into the design of novel therapeutic approaches, such as vaccines, represents a step towards precision medicine and the revolution of current clinical practices.