Production of quercetin cocrystals by gas antisolvent method (GAS)

Abstract

A quercetina é um polifenol de origem alimentar que possui diversas atividades biológicas. No entanto, devido à sua baixa solubilidade em água e estabilidade em fluidos gastrointestinais, é pouco explorada. A cocristalização é uma técnica emergente baseada na recristalização de duas ou mais moléculas numa mesma rede cristalina para melhorar as propriedades físico-químicas de compostos ativos como a quercetina (QUE). Neste trabalho, o método do antissolvente gasoso (GAS), baseado nas propriedades do CO2 supercrítico, foi explorado pela primeira vez para obter cocristais de QUE. Nicotinamida (NIC) e L-prolina (PRO) foram escolhidos como coformadores para ontenção de cocristais de QUE porque são considerados GRAS, possuindo propriedades biológicas benéficas adicionais às da QUE. Cocristais de QUE foram preparados por GAS empregando acetona (QUE/NIC) ou etanol (QUE/PRO) como solventes, respectivamente. Os cocristais foram basicamente caracterizados por difratometria de raios-X de pó (PXRD), calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia Raman, e microscopia eletrônica de varredura (SEM). No caso dos cocristais de QUE/NIC, análise termogravimetrica (TGA), cromatografia liquida de alta performance (HPLC) e analise elementar foram também utilizadas. Os cocristais de QUE/NIC e QUE/PRO foram obtidos com sucesso pelo método GAS, no qual foram avaliadas as seguintes variáveis de processo: pressão, temperatura e razão molar entre QUE e coformador (NIC ou PRO). Este último foi o parâmetro que mais afetou o rendimento em cocristais e suas caracteristicas, como tamanho de partícula. O perfil de dissolução dos cocristais produzidos por GAS apresentaram bom desempenho de dissolução em pH 1,2 e 6,8 onde a liberação de QUE dos cocristais, em relação a QUE pura, foi aumentada em aproximadamente 2 vezes para (QUE/NIC) e em 1,5 vezes para (QUE/PRO). Os achados reportados nesta tese são inovadores pois propõem uma rota alternativa para obtenção de cocristais de QUE pelo método GAS e contribuem para o entendimento dos fatores operacionais que afetam a produção de cocristais pelo método GAS. Estes resultados motram que cocristais de QUE assim produzidos são formulações sólidas promissoras para melhorar a dissolução e a biodisponibilidade da QUE, indicando que possiveis problemas práticos do uso da QUE pura poderiam ser contornados pelo uso da QUE na forma cocristalizada. Finalmente, os resultados sugerem que QUE cocristalizada pode ser futuramente explorada na formulação de produtos nutracêuticos baseados em polifenóis.

Abstract: Quercetin is a food-borne polyphenol that has several biological activities. However, due to its low solubility in water and stability in gastrointestinal fluids, it is poorly explored. Cocrystallization is an emerging technique based on the recrystallization of two or more molecules in the same crystal lattice to improve the physicochemical properties of active compounds such as quercetin (QUE). In this work, the gaseous antisolvent (GAS) method based on the antisolvent characteristic of supercritical CO2 was explored for the first time to obtain QUE cocrystals. Nicotinamide (NIC) and L-proline (PRO) were selected as coformers to obtain QUE cocrystals because they are regarded as GRAS molecules, exhibiting beneficial biological properties which can be added to those of QUE. QUE cocrystals were prepared by GAS employing acetone (QUE/NIC) or ethanol (QUE/PRO) as solvents, respectively. The cocrystals were basically characterized by powder X-ray diffractometry (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), Raman spectroscopy, and scanning electron microscopy (SEM). In the case of the QUE/NIC cocrystals, thermogravimetric analysis (TGA), high performance liquid chromatography (HPLC) and elemental analysis were also used. The QUE/NIC and QUE/PRO cocrystals were successfully obtained by the GAS method, in which were evaluated the process variables: pressure,temperature, and the molar ratio between QUE and the coformer (NIC or PRO). The later was the parameter that most affected the cocrystal yield and its characteristics, such as particle size. The dissolution profile of the cocrystals produced by GAS showed good dissolution performance at pH 1.2 and 6.8 where the release of QUE in relation to pure QUE could be increased by approximately 2-times (QUE/NIC) and 1.5-times (QUE/PRO ). The findings reported here are a novelty thus they propose an alternative route to obtain QUE cocrystals by the GAS method. These results show that the QUE cocrystals thus produced are promising solid formulations to improve the dissolution and bioavailability of QUE, indicating that possible practical problems of the use of pure QUE could be circumvented by the use of QUE in cocrystallized form. Finally, the results suggest that cocrystallized QUE can be further explored in the formulation of polyphenol-based nutraceuticals.