Estudos de permeação cutânea com a testosterona: uma atualização das condições experimentais em diferentes modelos de pele e investigação do efeito de terpenos como promotores de absorção

Abstract

A primeira etapa deste estudo envolveu uma análise teórica do impacto de diferentes condições experimentais na taxa de permeação percutânea da testosterona (TST) para ensaios realizados em câmaras de difusão do tipo Franz. Os principais achados foram: (1) a presença de agentes solubilizantes (etanol/propilenoglicol) na fase doadora reduz a quantidade de TST permeada; (2) doses infinitas de TST na fase doadora podem reduzir a taxa de permeação caso eventos de supersaturação levem à precipitação de fármaco; (3) usar preferencialmente pele dermatomizada já que a derme funciona como uma barreira que dificulta a difusão do fármaco para o fluido receptor; (4) priorizar pele suína/humana à pele de rato e peles artificiais (superestimam a quantidade de TST absorvida). Considerando a dificuldade que a TST tem para permear a pele e o uso de promotores químicos de absorção irritantes em formulações do mercado, a segunda etapa deste trabalho envolveu ensaios de permeação cutânea ex vivo da TST em presença de três terpenos. O tratamento com carvacrol, a­bisabolol e mentol resultou em um raio de reforço da permeação de 7,61, 5,10 e 2,52, respectivamente. O carvacrol melhorou não só a permeação assim como a retenção da TST na pele. Análises espectroscópicas e térmicas revelaram que este agente causa maior desordem nos domínios lipídicos. Além da alta eficácia como promotor de absorção, este agente pode agir de forma sinérgica com a TST no hipogonadismo, no entanto, mais estudos ainda são necessários para comprovar as vantagens desta associação. Por fim, a terceira etapa envolveu uma análise comparativa de ensaios de transporte de fármacos realizados em membranas biológicas e não biológicas. Membranas sintéticas e modelos de pele reconstruída possuem como principais limitações: (1) maior taxa de permeação a fármacos que pele humana; (2) ausência de transporte folicular; (3) ausência de metabolismo no caso de membranas sintéticas; (4) diferenças em termos da organização lipídica; (5) são mais afetados por constituintes da formulação tais como promotores químicos. Assim, pele animal e humana ainda deve ser priorizada para ensaios de transporte de fármacos até que novos avanços com modelos de pele reconstruída sejam observados.

Abstract: The first step of this study involved a theoretical analysis of the impact of different experimental conditions on the percutaneous permeation rate of testosterone (TST) for assays performed in Franz­type diffusion chambers. The main findings were: (1) presence of solubilizing agents (ethanol/propylene glycol) in the donor chamber reduces the amount of TST permeated; (2) infinite doses of TST in the donor chamber can reduce the permeation rate if supersaturation events lead to drug precipitation; (3) dermatomed skin should be preferably used since the dermis works as a barrier that makes it difficult for the drug to diffuse into the recipient fluid; (4) prioritizing porcine/human skin over mouse and artificial skin (they overestimate the amount of TST absorbed). Considering the difficulty that TST has to permeate the skin and the use of irritating absorption chemical enhancers in market formulations, the second step of this work involved ex vivo skin permeation assays of TST in the presence of three terpenes. Treatment with carvacrol, a­bisabolol and menthol resulted in a permeation enhancement ration of 7.61, 5.10 and 2.52, respectively. Carvacrol improved not only permeation but also the retention of TST in the skin. Spectroscopic and thermal analyzes revealed that this agent causes greater disorder in the lipid domains. In addition to its high efficacy as an absorption chemical enhancer, this agent can act synergistically with TST in hypogonadism; however, more studies are still needed to prove the advantages of this association. Finally, the third step involved a comparative analysis of drug transport assays performed on biological and non­biological membranes. The main limitations observed for synthetic membranes and reconstructed skin models were (1) higher drug permeation rate than the human skin; (2) absence of follicular transport; (3) lack of metabolism in the case of synthetic membranes; (4) differences in terms of lipid organization; (5) are more affected by formulation constituents such as chemical absorption enhancers. Thus, animal and human skin should still be prioritized for drug transport assays until further advances with reconstructed skin models may be observed.