Pirazolinas como potenciais agentes anti-alzheimer: DFT, acoplamento molecular, inibição enzimática e estudos farmacocinéticos

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada pela perda de memória de forma irreversível e progressiva, que acarreta diminuição do desempenho das tarefas diárias e reduz a fala, habilidades e percepção visual, culminando em demência total. No Brasil, a prevalência de demência varia de 1,6%, entre as pessoas com idade entre 65 a 69 anos e 38,9%, naqueles com mais de 84 anos. A maior parte dos medicamentos disponíveis para o tratamento de DA são inibidores da acetilcolinesterase (AChE), o que faz com que essa enzima seja um alvo molecular validado. Já que os atuais medicamentos para o tratamento da DA apresentam efeitos adversos em demasia, torna-se urgente a busca por novos fármacos. Neste contexto, investigou-se o perfil anticolinesterásico de uma série de 18 pirazolinas as quais apresentaram efeitos inibitórios contra a AChE com valores de IC50 variando entre 0,052 e 1,947 µM. Investigações in vitro da inibição da AChE mostraram alta correlação com estudos de docagem molecular, especialmente para a função de pontuação ChemPLP (r2= 0,9901). Foram aplicados estudos DFT, que mostraram uma correlação entre os resultados da inibição enzimática e a energia do orbital HOMO-1, que são consistentes com os dados da literatura. Adicionalmente, foram investigadas as propriedades físico-químicas, o perfil ADMET e a permeabilidade de membrana (PAMPA) das pirazolinas. Os resultados encorajam o uso do composto 2b (1-(5-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-nitrofenil)-4,5-dihidro- 1H-pirazol-1-il)etanona) em estudos moleculares de otimização que podem resultar em compostos promissores no desenvolvimento de fármacos com propriedades anticolinesterásicas que possam ser utilizadas no tratamento da DA.

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease, characterized by irreversible and progressive memory loss, which leads to decreased performance of daily tasks and reduces speech, skills, and visual perception, culminating in total dementia. In Brazil, in the elderly, the prevalence of dementia varies from 1.6% among people aged 65 to 69 years and 38.9% among those over 84 years of age. Most of the drugs available for the treatment of AD are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, which makes this enzyme a validated molecular target. Since the current drugs for the treatment of AD have too many adverse effects, the search for new drugs becomes urgent. In this context, we report the investigation of the anticholinesterase profile of a series of 18 pyrazolins which showed inhibitory effects against AChE with IC50 values ranging from 0.052 to 1.947 µM. In vitro investigations of AChE inhibition showed a high correlation with molecular docking studies, especially for the ChemPLP scoring function (r2= 0.9901). DFT studies were applied, which showed a correlation between the results of enzymatic inhibition and the energy of the HOMO-1 orbital, which are consistent with the literature data. Additionally, the physicochemical properties, ADMET profile, and membrane permeability (PAMPA) of pyrazolins were investigated. The results encourage the use of the compound 2b (1-(5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(2- nitrophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) etanone) in molecular optimization studies that may result in promising compounds in the development of drugs with anticholinesterase properties that can be used in the treatment of AD.