Ativação de receptores canabinoides do tipo 2 nas alterações inflamatórias associadas à sepse induzida por pneumonia

Abstract

A sepse é uma disfunção orgânica com alto risco de morte causada por uma resposta desregulada do hospedeiro frente a uma infecção. Representa uma das maiores causas de morte em todo o mundo e é a causa mais comum de internações em unidades de terapia intensiva. Os receptores canabinoides do tipo 2 (CB2) estão envolvidos na modulação da resposta imune e do processo inflamatório, se tornando um alvo terapêutico interessante no tratamento da sepse. Portanto, este estudo investigou os efeitos de um agonista seletivo de receptores CB2 no processo inflamatório em um modelo de sepse induzida por pneumonia. A sepse foi induzida em camundongos suíços machos por inoculação intratraqueal de Klebsiella pneumoniae. Animais naïve foram utilizados como controle. Os camundongos foram tratados com agonista CB2 (AM1241, 3 mg/kg, 6 e 12 h) ou veículo, e 24 h após a indução da sepse, pulmões, sangue e lavado broncoalveolar (BAL) foram coletados e parâmetros inflamatórios foram avaliados. A expressão de CB2 em macrófagos do BAL reduziu em animais sépticos quando comparado aos animais controle. Os animais sépticos apresentaram lesão e edema pulmonar, aumento no escore clínico de sepse e diminuição da temperatura corporal e do número de plaquetas. Houve aumento da citocina pró-inflamatória IL-1β no plasma e no BAL, aumento nos níveis de lactato sanguíneo, além de um aumento nos níveis de marcadores de dano de órgãos AST, ALT, bilirrubina e creatinina nos camundongos sépticos. O tratamento com AM1241 reduziu a gravidade da sepse através da diminuição do escore clínico, atenuou a hipotermia e reduziu a lesão pulmonar associada à sepse. O tratamento reduziu IL-1β, aumentou IL-10 e a sobrevida dos animais sépticos. Esses resultados sugerem que o receptor CB2 está envolvido no processo hiperinflamatório local e sistêmico e, portanto, a intervenção farmacológica com agonistas CB2 pode ser uma abordagem terapêutica adjuvante na sepse.

Sepsis is an organic dysfunction with a high risk of death caused by a dysregulated host response to an infection. It represents one of the leading causes of death worldwide and is the most common cause of intensive care units admission. The cannabinoid receptor type 2 (CB2) are involved in modulating the immune response and the inflammatory process, becoming an interesting therapeutic target in sepsis treatment. Therefore, this study investigated the effects of a selective CB2 receptor agonist on the inflammatory process in a pneumonia-induced sepsis model. Sepsis was induced in male Swiss mice by intratracheal inoculation of Klebsiella pneumoniae. Naïve animals were used as controls. Mice were treated with CB2 agonist (AM1241, 3 mg/kg, 6 and 12 h) or vehicle, and 24 h after sepsis induction, lungs, blood and bronchoalveolar lavage (BAL) were collected and inflammatory parameters were evaluated. The expression of CB2 in BAL macrophages decreased in septic animals when compared to control animals. Septic animals presented pulmonary injury and edema, an increase in the clinical sepsis score and a decrease in body temperature and the number of platelets. There was an increase in the pro-inflammatory cytokine IL-1β in plasma and BAL, an increase in blood lactate levels, as well as an increase in the levels of organ damage markers AST, ALT, bilirubin and creatinine in septic mice. Treatment with AM1241 reduced the severity of sepsis by decreasing the clinical score, attenuated hypothermia, and reduced sepsis-associated lung injury. The treatment reduced IL-1β, increased IL-10, and improved the survival of septic animals. These results suggest that the CB2 receptor is involved in both local and systemic hyperinflammatory processes, therefore, pharmacological intervention with CB2 agonists may be considered as an adjunct therapeutic approach in sepsis.