Potencial do CMS121, um derivado de flavanoide fisetina, como agente neuroprotetor

Abstract

O CMS121 é um derivado do flavonol fisetina que tem apresentado efeitos anti inflamatórios e de neuroproteção, além de ser candidato a medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer. O flavonol fisetina, possuí propriedades anti-inflamatórias, ansiolíticas e antidepressivas. A sepse é uma doença sistêmica, sendo uma das causas mais comuns de morte em hospitais. A presença dos transtornos de ansiedade e depressão em sobreviventes da sepse é muito comum, onde os danos neurais são similares àqueles presentes na doença de Alzheimer. O presente trabalho busca observar os potenciais benefícios comportamentais do tratamento com CMS121 em camundongos saudáveis e na recuperação de camundongos submetidos à dois modelos de sepse experimental. O projeto foi divido em três etapas onde a eficácia do tratamento com CMS121 foi medido por meio de testes comportamentais, mortalidade, escore clínico, perda de peso, consumo de água e ração. O tratamento por 7 dias com CMS121 não apresentou efeito ansiolítico ou antidepressivo em animais saudáveis nos testes de suspensão pela cauda, labirinto de cruz elevada, borrifagem de sacarose e campo aberto nas doses de 1, 3 e 10 mg/kg do animal, feito por injeção intraperitoneal (i.p.). Na sepse pulmonar induzida por Klebsiella pneumoniae (K.p.) houve cerca de 40% de mortalidade e perda de até 10 gramas do peso do animal. O CMS121 administrado em dose única de 3 ou 10 mg/kg, feito por injeção i.p. não foi capaz de influenciar na mortalidade e nem na recuperação do animal, visto a partir do escore clínico e da variação do peso. Entretando, o CMS121 reduziu o consumo acumulado de ração nas duas doses testadas. Na terceira etapa, os animais foram expostos a uma injeção i.p. de lipopolissacarídeo (LPS) e foram tratados por CMS121 em doses diárias de 30 mg/kg, por meio de ingestão voluntaria. O tratamento iniciou 3 dias antes da injeção do LPS e se estendeu até 7 dias depois. O índice de saúde piorou (escore clínico) após a injeção de LPS, bem como diminuiu o consumo de água e ração. O LPS também diminuiu a mobilidade no campo aberto, quando analisado 24 horas após a injeção. Observou-se aumento da mobilidade no campo aberto realizado 7 dias após a exposição ao LPS. O CMS121 promoveu a recuperação do peso dos animais, enquanto os animais expostos ao LPS permaneceram com peso abaixo do nível dos animais controle. No comportamento do campo aberto realizado 24 horas após a injeção de LPS, o CMS121 aumentou o tempo de permanência no centro, porém não influenciou os demais comportamentos. Os resultados do estudo mostram que, nas doses e condições estudadas, o CMS121 não apresentou efeito ansiolítico e antidepressivo nos animais saudáveis, e foi ineficaz nos modelos de sepse induzida pela bactéria K.p. ou pelo LPS. Os benefícios do CMS121 ainda podem ser testados utilizando em doses e testes comportamentais diferentes, ou ainda com modelos diferentes de infecções agudas e crônicas.

CMS121 is a molecule derivative of the flavonoid fisetin that has shown anti-inflmatory and neuroprotection properties, and it is a candidate for medication for Alzheimer’s disease. The flavonoid fisetin has anti-inflammatory, anxiolytic and anti-depressive properties. Sepsis is a systemic disease, being one of the leading causes of death in hospitals. The presence of anxiety and depression disorder in survivors of sepsis is very common, where the neurological damages are very similar to the ones present in Alzheimer’s disease. This work seeks to observe the potential benefits in the behavior with the treatment of CMS121 in healthy mice and see the CMS121 effects in the recovery of mice under two models of experimental sepsis. The project was split in three steps where the efficiency of the CMS121 treatment was measured with behavioral tests, mortality, clinical score, weight loss, water and food intake. The seven days treatment with CMS121 didn’t show anxiolytic and anti-depressive properties in healthy mice in the behavioral tests of tail suspension, elevated plus maze, splash and open field, in the doses tested 1, 3 and 10 mg/kg of the animal, done by intraperitoneal injection. In the bacterial sepsis by Klebsiella pneumoniae (K.p.), there were a 40% mortality and about 10 grams of weight loss per animal. The CMS121 administered in a single dose of 3 or 10 mg/kg, done by intraperitoneal injection, weren’t capable to affect the mortality and the recovery of the animals, seen by the clinical score and the weight loss. Nonetheless, the CMS121 reduced the cumulative food intake in the two doses tested. In the third step, the animals were expose to an injection of Lipopolysaccharide (LPS) and were treated with CMS121 in daily doses of 30 mg/kg by voluntary intake. The treatment started 3 days before in LPS injection and extended until 7 days after the LPS. The health (clinical score) of the animals got worst after the injection of LPS, and the injection also lowered the water and food intake. The LPS also lowered the mobility in the open field done 24 hours after in LPS injection. The mobility was increased in the open field done 7 days after the LPS. The CMS121 promoted the recovery of the weight of the animals, while the animals exposed to the LPS remained with lower weight then the control group. During the open field done 24 hours after the LPS injection, the CMS121 increased the time at the center of the open field, but it didn’t influence any other behavior. The result of this study shows that, in the conditions tested, the CMS121 doesn’t have anxiolytic and anti-depressive in healthy animals, and the CMS121 is inefficient in the recovery in cases of severe infections like sepsis induced by bacteria K.p. and by LPS. The befits of CMS121 still can be tested by using different doses and behavioral tests, or still by using different models of acute and chronic diseases.