Estudo molecular e espectroscópico da interação de derivados dihidropiridínicos com o DNA

Abstract

O presente trabalho descreve inicialmente o estudo in silico de estruturas derivadas do núcleo dihidropiridínico (Compostos I). As propriedades farmacocinéticas como absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET) foram avaliadas por meio de softwares online como SwissADME, ADMETlab e SOMP. Com os resultados das predições, as estruturas analisadas não apresentaram violação aos parâmetros físico-químicos, mas algumas não possuem uma biodisponibilidade significativa. Logo, pode-se inferir que expressam um potencial terapêutico a ser explorado. A partir dessas análises, os Compostos I foram selecionados para síntese e caracterização, baseado numa reação multicomponente de Hantzsch, catalisados por uma nanopartícula superparamagnética, obteve-se rendimentos moderados entre 50 e 80%. Por se tratar de estruturas com potencial fotoativo foi efetuado o estudo fotofísico dos Compostos I através de técnicas de espectroscopia de absorção na região ultravioleta-visível e espectrofluorimetria em solventes de diferente polaridade. Assim foi realizado um estudo comparativo devido à modificação estrutural do núcleo dihidropirdínico. O aumento da rigidez de uma estrutura cíclica simétrica para uma tricíclica levou a um aumento na intensidade na emissão de fluorescência. Por outro lado, a hibridização do grupo imidazol na posição 4 resultou em uma redução de 10 vezes na intensidade da emissão de luz. Assim a terceira parte do trabalho teve como proposito realizar uma breve avaliação da interação dos Compostos I com ctDNA (Calf thymus) utilizando técnicas espectroscópicas. Isto porque o estudo da interação entre DNA e pequenas moléculas pode levar a compreensão dos mecanismos moleculares de ação dos fármacos contribuindo para novos medicamentos DNA-alvo. Os compostos A e E selecionados para o estudo exibem notável sensibilidade ao microambiente circulante ao DNA, determinando seu padrão de ligação. Essa característica se traduz em um mecanismo de interação ou intercalação. Para reforçar essas observações, a ancoragem molecular, em colaboração conjunta, evidenciou uma preferência dos ligantes A e E para a fenda (groove) menor do DNA. Consequentemente, o conjunto de resultados sugere que os compostos avaliados podem promover interação com o DNA como alvo farmacológico.

Abstract: The present work initially describes the in silico study of structures derived from the dihydropyridine nucleus (Compounds I). Pharmacokinetic properties such as absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) were evaluated through online software such as SwissADME, ADMETlab, and SOMP. Based on the prediction results, it can be affirmed that among the analyzed structures, none violated physicochemical parameters, but some do not exhibit significant bioavailability. However, it can be stated that they present therapeutic potential to be explored. Based on these analyses, Compounds I were selected for synthesis and characterization. Using a multicomponent Hantzsch reaction catalyzed by a superparamagnetic nanoparticle, moderate yields between 50 and 80% were obtained. Given their potential photoactivity, a photophysical study of Compounds I was conducted using techniques such as UV-visible absorption spectroscopy and spectrofluorimetry in solvents of varying polarity. A comparative study was performed due to the structural modification of the dihydropyridine nucleus. The increase in rigidity from a symmetric cyclic structure to a tricyclic one led to higher fluorescence emission intensity. On the other hand, the hybridization of the imidazole group at position 4 resulted in a 10-fold reduction in light emission intensity. Thus, the third part of the work aimed to conduct a brief evaluation of the interaction between Compounds I and ctDNA (Calf thymus) using spectroscopic techniques. This is because studying the interaction between DNA and small molecules can lead to an understanding of the molecular mechanisms of drug action, contributing to new DNA-targeted medications. Compounds A and E, selected for the study, exhibit remarkable sensitivity to the surrounding DNA microenvironment, determining their binding pattern. This characteristic translates into an interaction or intercalation mechanism. To reinforce these observations, molecular docking, in joint collaboration, highlighted a preference of ligands A and E for the minor groove of DNA. Consequently, the set of results suggests that the evaluated compounds can promote interaction with DNA as a pharmacological target.