O envolvimento da sumoilação no declínio cognitivo induzido pela sepse no modelo cecal slurry

Abstract

A sepse é uma condição caracterizada pela disfunção de múltiplos órgãos e desregulação da resposta ao processo infeccioso, sendo notória por sua elevada taxa de mortalidade em unidades de terapia intensiva. Além disso, os indivíduos que superam a sepse frequentemente manifestam déficits cognitivos, os quais estão associados à neuroinflamação resultante da entrada de citocinas pró-inflamatórias no cérebro. Modificações pós-traducionais, como a SUMOilação, que consiste na adição de proteínas SUMO a resíduos de lisina em proteínas específicas, desempenham um papel importante na regulação de genes pró-inflamatórios durante a sepse. Considerando que a SUMOilação, pode influenciar tanto o aumento quanto a redução da resposta inflamatória, este trabalho teve como foco determinar o perfil de SUMOilação e sua relação com o declínio cognitivo após a sepse. A capacidade cognitiva de camundongos Swiss submetidos ao método cecal slurry e que sobreviveram foi avaliada por meio dos testes de campo aberto, reconhecimento de objetos, labirinto em Y, labirinto em cruz elevado, teste do splash e teste de suspensão pela cauda. Posteriormente, os perfis de SUMOilação foram analisados por Western blotting. Os grupos que receberam 300 µL e 350 µL de cecal slurry foram selecionados para os testes comportamentais, uma vez que apresentaram quadros sépticos sem uma mortalidade excessiva. O grupo de 350 µL demonstrou menor exploração no teste de campo aberto, enquanto ambos os grupos exibiram maior período de imobilidade e menor velocidade média. A sepse não induziu comportamento ansioso, mas resultou em déficits na memória de trabalho no grupo de 300 µL, enquanto o grupo de 350 µL mostrou sinais de comportamento depressivo no teste de suspensão pela cauda. Houve diminuição nos conjugados de SUMO-2/3 e um aumento de SENP3 no hipocampo de animais do grupo de 300 µL após 24 horas da indução da sepse. Estes resultados sugerem uma possível participação da SUMOilação nas respostas comportamentais e cognitivas após a sepse, evidenciando a importância dessa modificação pós-traducional para a doença.

Abstract: Sepsis is characterized by multiple organ dysfunction, dysregulation of the response to the infection process, and a high mortality rate in intensive care units. In addition, individuals who overcome sepsis often manifest cognitive deficits associated with neuroinflammation resulting from the entry of pro-inflammatory cytokines into the brain. Post-translational modifications such as SUMOylation play an important role in altering the expression of pro-inflammatory genes during sepsis. SUMOylation involves the addition of SUMO proteins to lysine residues in specific proteins. Considering that it can influence both increase and decrease of inflammatory response, this work aimed to determine SUMOylation levels and its relationship with cognitive decline after sepsis. Cognition of Swiss mice that survived to the cecal slurry model was evaluated through the open-field test, object recognition test, Y-maze, elevated plus-maze, splash test, and tail suspension test. Subsequently, Western blotting was conducted to analyze SUMOylation levels in the hippocampus. The 300 µL and 350 µL groups were selected for the analysis of behavioral tests, as they presented septic conditions without excessive mortality. The 350 µL group presented less exploration in the open field test, whereas both groups exhibited a longer period of immobility and lower mean velocity. Sepsis did not induce anxious behavior but decreased working memory in the 300 µL group, while the 350 µL group showed depressive-like behavior in the tail suspension test. SUMO-2/3 conjugates were decreased and SENP3 levels increased in the hippocampus of animals from the 300 µL group 24 h after sepsis induction. These results indicate a possible influence of SUMOylation on behavioral and cognitive responses after sepsis, highlighting the importance of this post-translational modification for the disease.