Efeito tipo antidepressivo do colecalciferol e cloreto de zinco em um modelo de depressão induzida por lipopolissacarideo

Abstract

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é transtorno psiquiátrico complexo caracterizado por alterações de humor, distúrbios somáticos e neurovegetativos, que acomete muitas pessoas em todo o mundo, sendo um dos principais problemas de saúde pública. Possui origem multifatorial, sendo que o estresse oxidativo e a neuroinflamação estão associados com o desenvolvimento de sintomas da depressão. Os tratamentos atuais baseiam-se na modulação do sistema monoaminérgico, contudo apresentam eficácia limitada. Desta forma, tem se buscado a associação de compostos que possuem efeito antidepressivo como uma estratégia terapêutica para o TDM. A vitamina D é um hormônio com diversas funções regulatórias, contendo uma ampla quantidade de receptores no cérebro. O zinco é um oligoelemento que possui ação antioxidante, anti-inflamatória e atua também no sistema imune. Há evidências de que ambos apresentam efeito antidepressivo em estudos pré-clínicos e clínicos. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito antidepressivo do colecalciferol e do cloreto de zinco isolados ou em combinação em um modelo animal de depressão induzido por lipopolissacarídeo (LPS). Para este fim foram utilizados camundongos Swiss fêmeas, submetidos à administração de colecalciferol (1000 UI/kg/dia) e/ou cloreto de zinco (10 mg/kg/dia) por 7 dias. No dia 7, os animais receberam uma injeção intraperitoneal de LPS (0,5 mg/kg) e após 24 horas da execução do protocolo, foram realizados os testes comportamentais, sendo estes: Teste de Suspensão pela Cauda (TSC), Teste de Campo Aberto (TCA) e o teste de Borrifagem de sacarose (TBS), para avaliar se os tratamentos foram efetivos em prevenir o comportamento tipo-depressivo induzido por LPS. Além disso foram medidos os níveis de malondialdeido (MDA), tióis não protéicos (indicativo do conteúdo de glutationa reduzida e de nitrito/nitrato (NOx, indicativo dos níveis de óxido nítrico) no córtex pré-frontal. Os animais submetidos à administração de LPS apresentaram um comportamento do tipo-depressivo, evidenciado pelo aumento significativo do tempo de imobilidade no TSC, o que foi prevenido os tratamentos com colecalciferol, zinco e associação dos compostos. Os animais desafiados com LPS apresentaram comportamento do tipo-ansioso, pois levaram mais tempo para entrar no centro e iniciar a autolimpeza, diminuíram o tempo no centro e aumentaram o tempo de autolimpeza no TCA. No TBS os animais tratados com LPS apresentaram um tempo maior para a latência em relação ao grupo controle. O colecalciferol e/ou o zinco foram efetivos em prevenir as alteraçoes comportamentais induzidas por LPS no TSC, no TCA no parâmetro de latência para entrada no centro e no TBS. Em relação aos parâmetros bioquímicos, os animais desafiados com o LPS apresentaram um aumento nos níveis de MDA e NOx e uma redução de tióis não protéicos no córtex pré-frontal, sendo que os tratamentos preveniram essas alterações. Estes resultados indicam que o colecalciferol, o zinco e associação dos compostos tem um potencial efeito tipo-antidepressivo em um modelo de depressão mediado por um desafio inflamatório, sendo que este efeito está associado com uma prevenção de alterações bioquímicas relacionadas à dano oxidativo no córtex pré-frontal.

Abstract: Major Depressive Disorder (MDD) is a complex psychiatric disorder characterized by depressive mood, and somatic and neurovegetative alterations, which affects many people around the world and is one of the main public health problems. It has a multifactorial origin, and oxidative stress and neuroinflammation are associated with the development of depressive symptoms. Current treatments are based on modulating the monoaminergic system, but their effectiveness is limited. The association of compounds with antidepressant effects has therefore been sought as a therapeutic strategy for MDD. Vitamin D is a hormone with various regulatory functions and its receptors are abundant in the brain. Zinc is a trace element that has antioxidant, anti-inflammatory and immune system effects. There is evidence that both compounds have an antidepressant effect in pre-clinical and clinical studies. The aim of this study was to evaluate the antidepressant effect of vitamin D and zinc chloride alone or in combination in a model of depression induced by lipopolysaccharide (LPS). For this purpose, female Swiss mice were administered cholecalciferol (1000 IU/kg/day) and/or zinc chloride (10 mg/kg/day) for 7 days. On day 7, the animals received an intraperitoneal injection of LPS (0.5 mg/kg) and after 24 hours of the protocol, the behavioral tests were carried out: Tail suspension test, (TST) open field test (OFT) and splash test (ST), to assess whether the treatments were effective in preventing LPS-induced depressive-like behavior. In addition, levels of malondialdehyde (MDA), non-protein thiols (indicative of reduced glutathione content) and nitrite/nitrate (NOx, indicative of nitric oxide levels) were measured in the prefrontal cortex. The administration of LPS elicited depressive-like behavior, as evidenced by the significant increase in immobility time in the TST, which was prevented by treatment with cholecalciferol, zinc and a combination of these compounds. Mice challenged with LPS showed anxiety-like behavior when compared to the control group in the OFT, as the animals that received LPS had a higher latency to enter the center and start grooming, decreased center time and increased grooming time in the OFT. In the ST LPS-exposed mice had a longer latency time compared to the control group. Cholecalciferol and/or zinc were effective in preventing the behavioral alterations induced by LPS in the TST as well as in the latency to enter the center in the OFT and in the ST. Regarding biochemical parameters, the animals challenged with LPS showed an increase in MDA and NOx levels and a reduction in non-protein thiols, and the treatments were able to prevent these alterations. These results indicate that cholecalciferol, zinc and a combination of these compounds have a potential antidepressant-like effect in a model of depression mediated by an inflammatory challenge, and that this effect is associated with a prevention of biochemical alterations related to oxidative damage in the prefrontal cortex.