Efeitos do fenproporex sobre o comportamento hedônico e psicomotor em ratas das linhagens SHR e SLA16

Abstract

O femproporex (FEN) foi o medicamento mais utilizado no tratamento da obesidade no Brasil. Durante o uso, relatos clínicos indicam que mulheres foram hospitalizadas, bem como apresentaram ansiedade, agitação, palpitações e insônia. Esses efeitos colaterais são atribuídos à metabolização do FEN em anfetamina, a qual apresenta potencial para o desenvolvimento de TUS (transtorno por uso de substância), com predisposição a indivíduos portadores de transtornos psiquiátricos como o transtorno por déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Considerando a linhagem ratos espontaneamente hipertensos (SHR) como modelo animal padrãoouro no estudo do TDAH e a SHR.LEW( D4Rat76 ? D4Mgh11) (SLA16) que apresenta endofenótipos de desse transtorno ainda mais exacerbados, o presente trabalho avaliou os efeitos do FEN sobre o comportamento hedônico e psicomotor de ratas dessas linhagens. Nosso primeiro bloco experimental avaliou durante o tratamento repetido de FEN (4 mg/kg) a preferência por local condicionado (PLC), o comportamento emocional e motor, a regulação da tirosina hidroxilase (TH) e dos receptores dopaminérgicos tipo 1 e 2 (respectivamente, DRD1 e DRD2) no núcleo accumbens (NAc). Observamos que: SHR e SLA16 em estado livre de droga não apresentaram preferência aos compartimentos do PLC; SHR e SLA16 apresentaram PLC induzida por FEN e que o condicionamento ocorreu mais rapidamente na linhagem SLA16; o FEN promoveu maior emocionalidade no campo aberto (CA), mas não no labirinto em cruz elevado (LCE); no NAc o FEN aumentou a quantidade de TH e diminuiu a quantidade de DRD2, sem diferença entre linhagens; o FEN não alterou a quantidade de DRD1 no NAc das linhagens, mas foi menor nos SLA16. No segundo bloco experimental avaliamos o comportamento das ratas SHR e SLA16 15min após uma dose e 22±1h após uma dose de FEN. Observouse: no teste de CA que as doses únicas foram capazes de modificar os comportamentos de exploração central, grooming, sniffing e movimentos verticais e que as linhagens responderam distintamente a alguns parâmetros analisados, assim como na 15min após a dose houve diminuição na locomoção e na aceleração de ratas SLA16; no LCE nenhuma diferença foi constatada. Por fim, um terceiro bloco experimental avaliou locomoção, peso, defecação e consumo de ração e água de ratas SHR e SLA16 que receberam FEN. Nesse observamos que: o FEN não modificou o peso dos animais, o consumo de água e ração, assim como, não houve diferença entre linhagens; na caixa de atividade o FEN aumentou a locomoção após a administração de uma dose, e produziu resposta locomotora distinta entre as linhagens durante doses repetidas; o FEN diminuiu a defecação dos animais na caixa de atividade locomotora mesmo após uma única dose. Concluímos que, em experimentos curtos, o FEN é capaz de promover alterações comportamentais sem perda de peso e modificação do consumo em ratas SHR e SLA16, e que as ratas das linhagens apresentaram respostas distintas aos parâmetros comportamentais analisados.

Abstract:Fenproporex (FEN) was the drug most used to treat obesity in Brazil. During use, clinical reports indicate that women have been hospitalized, as well as experiencing anxiety, agitation, palpitations and insomnia. These side effects are attributed to the metabolization of FEN into amphetamine, which has the potential to develop SUD (substance use disorder), predisposing individuals to psychiatric disorders such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Considering the spontaneously hypertensive rat (SHR) strain as the gold standard animal model for studying ADHD and the SHR.LEW( D4Rat76 D4Mgh11) (SLA16) strain, which has even more exacerbated endophenotypes of this disorder, the present study evaluated the effects of FEN on the hedonic and psychomotor behavior of rats from these strains. Our first experimental block assessed conditioned place preference (PLC), emotional and motor behavior, the regulation of tyrosine hydroxylase (TH) and type 1 and 2 dopamine receptors (DRD1 and DRD2, respectively) in the nucleus accumbens (NAc) during repeated FEN treatment (4 mg/kg). We observed that: SHR and SLA16 in a drugfree state showed no preference for PLC compartments; SHR and SLA16 showed FENinduced PLC and that conditioning occurred more rapidly in the SLA16 strain; FEN promoted greater emotionality in the open field (AC), but not in the elevated cross maze (ECM); in the NAc, FEN increased the amount of TH and decreased the amount of DRD2, with no difference between strains; FEN did not alter the amount of DRD1 in the NAc of the strains, but it was lower in the SLA16. In the second experimental block, we assessed the behavior of SHR and SLA16 rats 15 minutes after a dose and 22±1 hours after a dose of FEN. It was observed: in the CA test that single doses were able to modify the behaviors of central exploration, grooming, sniffing and vertical movements and that the strains responded differently to some of the parameters analyzed, as well as at 15 minutes after the dose there was a decrease in locomotion and acceleration in SLA16 rats; in the LCE no difference was observed. Finally, a third experimental block evaluated locomotion, weight, defecation and consumption of food and water in SHR and SLA16 rats given FEN. In this, we observed that: FEN did not modify the animals' weight, water and feed consumption, nor was there any difference between the strains; in the activity box, FEN increased locomotion after the administration of one dose, and produced a distinct locomotor response between the strains during repeated doses; FEN decreased the defecation of the animals in the locomotor activity box even after a single dose. We conclude that, in short experiments, FEN is capable of promoting behavioral changes without weight loss and changes in consumption in SHR and SLA16 rats, and that the rats of the strains showed different responses to the behavioral parameters analyzed.