Estudo da neuroplasticidade em tecidos pós-morte de pacientes com doença de Parkinson e no modelo YAC128 da doença de Huntington

Abstract

Doenças motoras neurodegenerativas são um grupo de distúrbios caracterizados pela degeneração progressiva de neurônios no sistema nervoso central, especialmente em áreas responsáveis pelo controle dos movimentos musculares voluntários. Essas doenças, exemplificadas aqui pela doença de Parkinson (DP) e pela doença de Huntington (DH), manifestam sintomas motores debilitantes e abrangem uma ampla gama de manifestações não motoras, impactando significativamente a qualidade de vida dos indivíduos afetados. Na DP, os sintomas motores incluem bradicinesia, tremores de segurança, instabilidade muscular e instabilidade postural, enquanto os sintomas não motores envolvem comprometimento cognitivo, distúrbios de humor, distúrbios do sono, disfunção autonômica e anormalidades sensoriais. A DH é uma desordem genética neurodegenerativa caracterizada por sintomas motores, psiquiátricos, cognitivos e periféricos. Este estudo investiga o papel da neurogênese hipocampal humana adulta na DP e explora os benefícios potenciais do Ambiente Enriquecido (AE) num modelo animal da DH. Na DP, nossa pesquisa, utilizando tecido cerebral humano pós-morte, encontrou uma redução significativa na expressão de Doublecortin (DCX) na zona subgranular, diminuindo uma neurogênese hipocampal deficiente em adultos. Também identificamos correlações da área nuclear das células positivas para DCX com os níveis de pH. Esses achados sugerem que a neurogênese comprometida pode preceder o comprometimento cognitivo, contribuindo para os sintomas neuropsiquiátricos observados na DP. Na DH, transmitida-se que a exposição ao AE por 2 meses (dos 2 a 4 meses) reverteu o comportamento tipo-depressivo e tipo-anedônico em camundongos YAC128. Esses resultados confirmam que o AE pode modular o comportamento, provavelmente por modular a neuroplasticidade estrutural e funcional. Em resumo, os resultados aqui apresentados enfatizam uma interação intrincada entre sintomas motores e não motores em doenças motoras neurodegenerativas, exemplificadas pela DP e pela DH. Esses resultados não apenas lançam luz sobre os possíveis mecanismos subjacentes aos sintomas neuropsiquiátricos observados na DP, mas também oferecem um caminho promissor para lidar com os déficits de neuroplasticidade na DH. Na última análise, essas descobertas para nossa compreensão mais amplas são as condições desafiadoras e têm o potencial de abrir caminhos para estratégias terapêuticas mais eficazes no futuro.

Abstract: Neurodegenerative motor diseases are a group of disorders characterized by the progressive degeneration of neurons in the central nervous system, especially in areas responsible for controlling voluntary muscle movements. These diseases, exemplified by Parkinson's disease (PD) and Huntington's disease (HD), manifest debilitating motor symptoms and encompass a wide range of non-motor manifestations, significantly impacting the quality of life of affected individuals. In PD, motor symptoms include bradykinesia, resting tremors, muscular rigidity, and postural instability, while non-motor symptoms involve cognitive impairment, mood disturbances, sleep disturbances, autonomic dysfunction, and sensory abnormalities. HD is a genetic neurodegenerative disorder characterized by motor, psychiatric, cognitive, and peripheral symptoms. This study investigates the role of adult human hippocampal neurogenesis in PD and explores the potential benefits of Environmental Enrichment (EE) in an animal model of HD. In PD, our research, utilizing postmortem human brain tissue, found a significant reduction in Doublecortin (DCX) expression in the subgranular zone, indicating deficient adult hippocampal neurogenesis. We also identified correlations of the nuclear area of DCX-positive cells with the pH levels. These findings suggest that compromised neurogenesis may precede cognitive impairment, contributing to the neuropsychiatric symptoms observed in PD. In HD, exposure to EE for two months (from 2 to 4 months of age) was found to reverse depressive-like and anhedonic-like behaviors in YAC128 mice. These results confirm that EE can modulate behavior, likely by modulating structural and functional neuroplasticity. The results presented here underscore the intricate interplay between motor and non-motor symptoms in neurodegenerative motor diseases, exemplified by PD and HD. These findings not only shed light on potential mechanisms underlying the neuropsychiatric symptoms observed in PD but also offer a promising path for addressing deficits in neuroplasticity in HD. Ultimately, these discoveries contribute to our broader understanding of these challenging conditions and potentially pave the way for more effective therapeutic strategies in the future.