Desenho racional por triagem virtual de bases de Schiff derivadas de isatina como potenciais fármacos inibidores da acetilcolinesterase para o tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer é uma enfermidade neurodegenerativa que, na maioria dos casos, leva o paciente à estágios de demência. Seu tratamento atual é limitado, ineficiente e repleto de efeitos adversos. Faz-se necessária a busca por novos fármacos que possam atuar de forma mais efetiva na inibição da enzima acetilcolinesterase, principal alvo terapêutico da doença de Alzheimer, bem como minimizar os efeitos adversos referentes ao seu uso. Para tal, as bases de Schiff apresentam-se como uma classe de moléculas conhecidas por suas aplicações biológicas. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo principal o estudo de bases de Schiff derivadas de isatina como potenciais fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer via inibição da acetilcolinesterase. Para tal, realizou-se o desenho racional de 90 novas bases de Schiff, e à estas moléculas aplicou-se triagem virtual. Os compostos foram avaliados por diversas metodologias in silico, incluindo experimentos ADMET e estudos de docking molecular. Dados de Absorção, Distribuição Metabolismo e Excreção (ADME) foram analisados, bem como os parâmetros de druglikeness. A maioria das moléculas atendeu aos critérios de druglikeness, apesar de algumas transgressões à estas regras. A toxicidade teórica foi considerada relativamente baixa, e a solubilidade em água variou de moderada a alta. Os estudos de docking molecular evidenciaram a interação das bases de Schiff com os aminoácidos tirosina e triptofano, indicando a importância dos elétrons p das bases de Schiff para as ligações não covalentes no sítio ativo da acetilcolinesterase. Com base nos resultados obtidos nestes ensaios, foram sintetizadas e caracterizadas 32 bases de Schiff para estudos in vitro da inibição da acetilcolinesterase. Os resultados in vitro de IC50 demonstraram atividade inibitória na ordem de 100 nM para alguns dos compostos, indicando promissores candidatos a fármacos. As bases de Schiff mais ativas in silico e in vitro foram os compostos derivados de 4,4?-diaminodifenilmetano, devido suas formas de interação não covalentes com o sitio ativo da enzima. A formação de base de Schiff desta diamina com 5-cloro-isatina gerou um composto que possui atividade de inibição ótima e propriedades farmacocinéticas adequadas para sua atuação em sistema biológico. Entende-se que este é um trabalho inovador em muito sentidos, pois cruza dados teóricos e experimentais, bem como explora moléculas ainda não estudadas na busca de fármacos para a doença de Alzheimer. Este trabalho oferece contribuições para o campo da química medicinal, fornecendo novos potenciais candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer, abrindo possibilidades para aplicações futuras em outras áreas de química farmacêutica.

Abstract: Alzheimer's disease is a neurodegenerative disorder that, in most cases, leads the patient to stages of dementia. Its current treatment is limited, inefficient, and fraught with adverse effects. There is a need for the search for new drugs that can act more effectively in inhibiting the acetylcholinesterase enzyme, the main therapeutic target of Alzheimer's disease, as well as to minimize the adverse effects related to its use. In this regard, Schiff bases present themselves as a class of molecules known for their biological applications. In this sense, the main goal of this work was to study Schiff bases derived from isatin as potential drugs for the treatment of Alzheimer's disease through the inhibition of acetylcholinesterase. For this purpose, the rational design of 90 new Schiff bases was carried out, and these molecules were subjected to virtual screening. The compounds were evaluated by various in silico methodologies, including ADMET experiments and molecular docking studies. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion (ADME) data were analyzed, as well as druglikeness parameters. Most of the molecules met the criteria for druglikeness, despite some transgressions to these rules. The theoretical toxicity was considered relatively low, and water solubility ranged from moderate to high. Molecular docking studies highlighted the interaction of Schiff bases with the amino acids tyrosine and tryptophan, indicating the importance of the p electrons of the Schiff bases for non-covalent bonds in the active site of acetylcholinesterase. Based on the results obtained in these assays, 32 Schiff bases were synthesized and characterized for in vitro acetylcholinesterase inhibition studies. The in vitro IC50 results showed inhibitory activity in the order of 100 nM for some of the compounds, indicating promising drug candidates. The most active Schiff bases in silico and in vitro were the compounds derived from 4,4'-diaminodiphenylmethane, due to their forms of non-covalent interaction with the enzyme's active site. The formation of a Schiff base from this diamine with 5-chloro-isatin generated a compound with optimal inhibitory activity and pharmacokinetic properties suitable for its action in a biological system. This work is innovative in many respects, as it crosses theoretical and experimental data, as well as explores molecules not yet studied in the search for drugs for Alzheimer's disease. This work offers contributions to the field of medicinal chemistry, providing new potential drug candidates for the treatment of Alzheimer's disease, and opening possibilities for future applications in other areas of pharmaceutical chemistry.