Exposição perinatal ao herbicida à base de glifosato: impactos e mecanismos subjacentes a toxicidade renal na prole de ratos imaturos

Abstract

Formulações comerciais de herbicidas contendo glifosato como ingrediente ativo, especialmente o Roundup®, são amplamente utilizadas em todo o mundo. O presente estudo investigou os efeitos da exposição perinatal ao Roundup® (herbicida a base de glifosato; HBG) no tecido renal da prole aos 15 dias de idade. O herbicida foi administrado na água de beber das ratas na dose equivalente a 0,36% de glifosato, desde o 5? dia de prenhez até a prole completar 15 dias de vida pós-natal (PND15). Para compreender os possíveis mecanismos de toxicidade renal induzidos pela exposição ao HBG, foram avaliados parâmetros histomorfométricos do tecido renal, indicadores bioquímicos da função renal, marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo bem como vias de sinalização celular. Os resultados revelaram redução na massa corpórea e renal dos filhotes expostos ao HBG. Os dados histomorfométricos mostraram diminuição no tamanho da área do tufo glomerular/vasculatura renal e alterações na histoarquitetura renal, incluindo perda do espaço de Bowman, atrofia e colapso dos glomérulos renais. A avaliação de possível lesão renal revelou aumento na concentração de lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL), indicando lesão renal aguda, associada perda da função renal com aumento nas concentrações plasmáticas de creatinina no grupo exposto ao herbicida. Observou-se ainda aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e de nitrogênio (ERNs) no tecido renal dos filhotes expostos. A diminuição na atividade da superóxido dismutase (SOD) e da catalase no tecido renal do grupo exposto sugere diminuição da resposta antioxidante, embora o conteúdo de glutationa (GSH) tenha aumentado. A concentração das citocinas pró-inflamatórias IL-6, IL-1ß e TNF-a diminuiu no tecido renal dos filhotes expostos ao HBG em relação aos controles. A exposição ao HBG aumento a atividade da adenosina desaminase que pode estar associada ao aumento da concentração de inosina. A diminuição na fosforilação das proteínas JNK1 e JNK2, bem como no imunoconteúdo de Nrf2 sugerem que estas vias de sinalização estão envolvidas no mecanismo de toxicidade do herbicida. Os resultados sugerem que a exposição perinatal ao HBG induz nefrotoxicidade associada a lesão glomerular, estresse oxidativo e supressão das respostas pró-inflamatórias.

Abstract: Commercial herbicide formulations containing glyphosate as an active ingredient, especially Roundup®, are widely used throughout the world. This study investigated the effects of perinatal exposure to Roundup® (glyphosate-based herbicide; GBH) on the immature rat kidney. The herbicide was administered in the drinking water of the pregnant rats at a dose equivalent to 0.36% glyphosate, from the 5th day of pregnancy until the offspring reached 15 days of postnatal life. To understand the potential mechanisms of renal toxicity induced by GBH exposure, histomorphometric parameters of renal tissue, biochemical indicators of renal function, inflammatory markers, oxidative stress, and cellular signaling pathways were assessed. The results revealed a reduction in the body and renal mass of the offspring exposed to GBH. Histomorphometric data showed a decrease in the size of the glomerular tuff/renal vasculature and alterations in renal histoarchitecture, including loss of Bowman's space, atrophy, and collapse of renal glomeruli. Acute kidney injury evaluation indicated an increase in the concentration of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), indicating early renal injury, associated with increased plasma creatinine concentrations in the herbicide-exposed group. An increase in the production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) in kidney of the exposed rats was also observed. The decrease in superoxide dismutase (SOD) and catalase activities suggest a decrease in the antioxidant response, although the glutathione (GSH) content increased in the GBH-exposed group. The concentration of pro-inflammatory cytokines IL-6, IL-1ß, and TNF-a decreased in the renal tissue of the GBH-exposed offspring compared to the controls. Exposure to GBH also induced an increase the adenosine deaminase activity, suggesting a subsequent increase in extracellular inosine concentration. The decrease in the phosphorylation of JNK1 and JNK2 proteins, as well as the immunoreactivity of Nrf2, suggests that these signaling pathways are involved in the herbicide's toxicity mechanism. The results suggest that perinatal exposure to GBH induces nephrotoxicity associated with glomerular injury, oxidative stress, and suppression of pro-inflammatory responses.