Avaliação de aspectos emocionais e mecanismos de autofagia em camundongos fêmeas submetidas a um modelo de estresse psicossocial

Abstract

A autofagia é um processo de degradação e reciclagem de componentes intracelulares pelos lisossomos, como agregados proteicos e organelas danificadas. Este processo é fundamental para manutenção e sobrevivência celular, principalmente em células que não se dividem, como os neurônios. Recentemente, foi proposto que alterações na via da autofagia estão relacionadas a fisiopatologia dos transtornos mentais comuns, como depressão e ansiedade. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar o papel da autofagia nas respostas emocionais ao estresse e na fisiopatologia dos transtornos mentais comuns. Este estudo foi dividido em dois capítulos. No primeiro capítulo foi apresentado um artigo de revisão da literatura que sumarizou as alterações da autofagia encontradas em modelos de estresse em animais e em indivíduos com transtornos psiquiátricos. Já no segundo capítulo foi apresentado os resultados da padronização de um modelo de estresse crônico de derrota social (ECDS) em camundongos fêmeas e os efeitos deste modelo nas respostas emocionais e no mecanismo de autofagia. Neste estudo, o estímulo utilizado para desencadear o comportamento agressivo dos camundongos machos Swiss direcionado aos camundongos fêmeas C57BL/6 foi aplicação de urina de camundongos machos C57BL/6 nas fêmeas antes das sessões de confronto físico. Em resumo, as fêmeas foram expostas a 10 dias de ECDS seguido pelos testes de interação social, campo aberto e labirinto em cruz elevado. Após o término dos testes, as fêmeas foram submetidas a eutanásia para coleta das amostras de hipocampo que foram utilizadas para quantificação dos níveis das proteínas autofágicas por Western blot. Foi observado que o ECDS induziu respostas comportamentais características de comportamento tipo-ansioso, mas não o comportamento de esquiva social. Além disso, as fêmeas expostas ao ECDS apresentaram redução dos níveis de beclina-1 e p62 no hipocampo, sugerindo que o estresse comprometeu a via da autofagia. Adicionalmente, foi associado um estresse agudo de derrota social (EADS) com o tratamento com um inibidor autofágico para investigar se o bloqueio da autofagia potencializaria os efeitos do estresse nas respostas emocionais das fêmeas. Entretanto, foi observou-se que o EADS induziu comportamento de esquiva social que não foi potencializado pela inibição da autofagia. Em resumo, este estudo demonstrou que o modelo ECDS descrito promoveu comportamento tipo-ansioso robusto e alterações das proteínas autofágicas nos camundongos fêmeas, podendo ser utilizado para investigar o papel da autofagia nas respostas ao estresse crônico psicossocial. Já o modelo de EADS comprometeu o comportamento de interação social, sem alterar as respostas emocionais associadas a ansiedade. Além disso, o inibidor autofágico no regime de tratamento adotado não afetou as respostas emocionais avaliadas. Logo, mas estudos são necessários para elucidar o papel da autofagia nas respostas ao estresse psicossocial e nos transtornos mentais comuns.

Abstract: Autophagy is a process of degradation and recycling of intracellular components by lysosomes, such as protein aggregates and damaged organelles. This process is essential for cell maintenance and survival, especially in cells that do not divide, such as neurons. Recently, changes in the autophagy pathway were associated with the pathophysiology of common mental disorders, such as depression and anxiety. Thus, this study aimed to investigate the role of autophagy in emotional responses to stress and in the pathophysiology of common mental disorders. The study was divided into two chapters. The first chapter presents a literature review summarizing autophagy changes found in animal models of stress and individuals with psychiatric disorders. The second chapter presents the results of the standardization of a model of chronic social defeat stress (CSDS) in female mice and the effects on emotional responses and autophagy mechanisms. To trigger the aggressive behavior of male Swiss mice towards female C57BL/6 mice, male C57BL/6 mice urine was applied to the female mice before each defeat session. Briefly, female mice were exposed to 10 days of CSDS followed by social interaction, open field, and elevated plus maze tests. Female mice were submitted to euthanasia and the hippocampus was collected to quantify autophagic proteins by Western blot. The CSDS induced anxiety-like behavior responses but not social avoidance. Moreover, female mice exposed to the CSDS had reduced levels of beclin-1 and p62 in the hippocampus, suggesting dysregulation of the autophagic pathway. Additionally, acute social defeat stress (ASDS) was associated with a treatment with an autophagy inhibitor to investigate if blocking autophagy could potentiate the stress effect on the emotional responses in female mice. However, the ASDS-induced social avoidance was not potentiated by autophagy inhibition. In summary, this study showed that the CSDS model induced a robust anxiety-like behavior with alteration on autophagic proteins in female mice, and could be used to investigate the role of autophagy on the responses to psychosocial stress. Additionally, the ASDS model produced a social avoidance behavior, with no alteration of emotional responses associated with anxiety. Furthermore, the autophagic inhibitor, in the treatment schedule applied, did not affect the emotional responses. Therefore, more studies are needed to elucidate the role of autophagy in the responses to psychosocial stress and common mental disorders.