Nanopartículas híbridas visando aumento da biodisponibilidade oral de sinvastatina associada a coenzima Q10 ? : estudos in vitro e in vivo

Abstract

A baixa solubilidade de fármacos representa um desafio significativo no desenvolvimento de formulações eficazes. A sinvastatina (SIN), usada no tratamento da hipercolesterolemia, e por apresentar efeitos pleiotrópicos também é utilizada na sepse, enfrenta limitações devido a efeitos adversos, como miopatias, o que restringe sua utilização. Portanto, a associação entre SIN e coenzima Q10 (Q10) é considerada biologicamente plausível e pode auxiliar a minimizar os efeitos adversos. Porém, ambas substâncias são classificadas como classe II no Sistema de Classificação Biofarmacêutico (BCS, do inglês Biopharmaceutic Classification System), devido às suas características físico-químicas. Uma estratégia tecnológica promissora para melhorar as propriedades biofarmacêuticas dessas substâncias são os Sistemas Supersaturados de Liberação de Fármacos (SDDS, do inglês Supersaturating Drug Delivery Systems), que mantêm um estado de supersaturação transitório no trato gastrointestinal, aumentando assim a biodisponibilidade. Os SDDS incluem várias abordagens tecnológicas, como as nanopartículas híbridas. Neste estudo, nanopartículas híbridas foram produzidas pela técnica de self-assembly e utilizadas para encapsular SIN e Q10, resultando em formulações com propriedades biofarmacêuticas aprimoradas. Este estudo incluiu avaliações in vitro e in vivo. Os resultados indicaram que as nanopartículas de 1mg.mL-1 apresentaram alta eficiência de encapsulação de aproximadamente 80%, distribuição uniforme de tamanho (NH SIN 214,03 ± 2,95, NH Q10 238,8 ± 1,70 e NH SQ 254,63 ± 3,19), morfologia esférica e estáveis num período de 28 dias a 5°C. Duas das formulações desenvolvidas foram avaliadas quanto ao seu perfil de supersaturação e seu potencial contra a sepse, comparadas com sua forma em pó não encapsulada. O estudo de supersaturação revelou um aumento transitório da solubilidade de 10,56 vezes devido à formação do parachute em meio biorrelevante FaSSGF, que simula condições estomacais, indicando uma possível melhora da solubilidade já na fase inicial do trato gastrointestinal. Estudos in vivo foram conduzidos para avaliar o potencial das nanopartículas híbridas produzidas em um modelo experimental de sepse. No entanto, as nanoformulações não demonstraram efeito protetor neste modelo experimental. Ademais, foram realizados estudos de secagem por liofilização para melhorar a estabilidade das nanopartículas, e as propriedades do estado sólido avaliadas, mostraram formulações com características amorfas, o que é promissor para melhorar a solubilidade.

Abstract: The low solubility of drugs represents a significant challenge in the development of effective formulations. Simvastatin (SIN), used in the treatment of hypercholesterolemia and due to its pleiotropic effects also utilized in sepsis, faces limitations due to adverse effects such as myopathies, which restrict its use. Therefore, the association between SIN and coenzyme Q10 (Q10) is considered biologically plausible and may help minimize adverse effects. However, both substances are classified as Class II in the Biopharmaceutic Classification System (BCS) due to their physicochemical characteristics. A promising technological strategy to improve the biopharmaceutical properties of these substances is Supersaturating Drug Delivery Systems (SDDS), which maintain a transient supersaturation state in the gastrointestinal tract, thus increasing bioavailability. SDDS includes various technological approaches such as hybrid nanoparticles. In this study, hybrid nanoparticles were produced by the self-assembly technique and used to encapsulate SIN and Q10, resulting in formulations with enhanced biopharmaceutical properties. This study included in vitro and in vivo evaluations. The results indicated that nanoparticles at 1 mg/mL exhibited high encapsulation efficiency of approximately 80%, uniform size distribution (NH SIN 214.03 ± 2.95, NH Q10 238.8 ± 1.70, and NH SQ 254.63 ± 3.19), spherical morphology, and stability over a period of 28 days at 5°C. Two of the developed formulations were evaluated for their supersaturation profile and potential against sepsis, compared with their unencapsulated powder form. The supersaturation study revealed a transient increase in solubility of 10.56 times due to the formation of the parachute in FaSSGF biorelevant medium, simulating stomach conditions, indicating a possible improvement in solubility already in the initial phase of the gastrointestinal tract. In vivo studies were conducted to evaluate the potential of the produced hybrid nanoparticles in an experimental sepsis model. However, the nanoformulations did not demonstrate a protective effect in this experimental model. Furthermore, lyophilization studies were performed to improve the stability of nanoparticles, and the properties of the solid state evaluated showed formulations with amorphous characteristics, which is promising for enhancing solubility.