Síntese, Caracterização e Estudos in silico de bases de Schiff derivadas da 1,2-diaminociclohexano: potenciais fármacos contra Doença de Chagas

Abstract

As Doenças Tropicais Negligenciadas (DTN) correspondem a um conjunto de doenças que atingem aproximadamente 1,7 bilhão de indivíduos, ocorrendo em regiões tropicais e países subtropicais de baixo desenvolvimento econômico e, por isso, não atrai o interesse econômico para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento adequado. A Doença de Chagas está entre as DTN, e atualmente estima-se que cerca de 6 milhões de pessoas estão infectadas na América Latina com esse parasito. No entanto, só estão disponíveis dois medicamentos para o seu tratamento: nifurtimox e benzonidazol. Ambos possuem diversos efeitos adversos, o que justifica a necessidade de desenvolvimento de fármacos para o tratamento desta doença. Uma via de estudo que auxilia no desenvolvimento nas etapas iniciais de fármacos é a metodologia denominada CADD (do inglês: Computer-aided Drug Design), em que estudos mostram que a utilização em conjunto das técnicas LBDD-SBDD (do inglês Ligand-based Drug Design - Structure-Based Drug Design), vem sendo obtidos resultados satisfatórios na busca de compostos biologicamente ativos. Uma classe de compostos que vem sendo relatada como potenciais fármacos antichagásicos são as bases de Schiff, caracterizadas por conter um grupo imina proveniente da condensação entre uma amina primária com cetona ou aldeído, apresentando vantagem de sua produção poder ser feita em apenas uma etapa, somada ao baixo custo de síntese e elevada versatilidade estrutural. Neste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar bases de Schiff derivadas da 1,2-diaminociclohexano como potenciais fármacos contra Doença de Chagas. Estudos LBDD foram realizados e todos os compostos obtiveram boas previsões de potenciais fármacos. Posteriormente os estudos via SBDD com docking molecular indicaram que os anéis aromáticos e alifático contribuíram para que ocorresse interação hidrofóbica com resíduos de aminoácidos específicos dos subsítios cruzaína. Foram realizadas as sínteses dos compostos, com rendimentos variando de 25,83% a 83,71%. Os produtos foram caracterizados por espectroscopias na região do UV-Vis e Infravermelho, com bandas de absorção e estiramentos de ligações característicos dessa classe, além de ponto de fusão e testes qualitativos de solubilidade.

Neglected tropical diseases (NTDs) occur in tropical regions and subtropical countries with low economic development, affecting approximately 1.7 billion individuals. Therefore, they do not attract economic interest in developing medicines for appropriate treatment. Chagas Disease is among the NTDs, and it is currently estimated that around 6 million people in Latin America are infected with the parasite. However, only two medications are available for its treatment: nifurtimox and benznidazole. Both have several side effects, requiring the development of drugs to treat this disease. One way of study that assists in the development of drugs in the initial stages is the methodology called CADD (Computer-Aided Drug Design), in which studies show that the combined use of LBDD-SBDD (Ligand-Based Drug Techniques Design - Structure-Based Drug Design), satisfactory results have been obtained in the search for biologically active compounds. A class of compounds that has been reported as potential antichagasic drugs is Schiff bases, characterized by containing an imine group resulting from the condensation between a primary amine with a ketone or aldehyde, with the advantage of being able to produce it in just one step, added to the low synthesis cost and high structural versatility. In this context, this work aimed to evaluate Schiff bases derived from 1,2-diamino cyclohexane as potential drugs against Chagas Disease. LBDD studies were carried out, and all compounds obtained good predictions for potential drugs. Subsequently, studies via SBDD with molecular docking indicated that the aromatic and aliphatic rings contributed to the hydrophobic interaction with specific amino acid residues of the cruzain subsites. The compounds were synthesized, with yields ranging from 25.83% to 83.71%. The compounds were synthesized, with yields ranging from 25.83% to 83.71%. The products were characterized by spectroscopy in the UV-Vis and Infrared region, with acquisition bands and bond stretches specific to this class, melting point, and qualitative solubility tests.