Efeitos pressóricos induzidos por antidepressivos em ratos machos e fêmeas: uma revisão sistemática e meta-análise

Abstract

Os antidepressivos (ATD) modulam respostas fisiológicas em diferentes sistemas além do sistema nervoso central, como no sistema cardiovascular, por meio de mecanismos de ação distintos. No entanto, estudos isolados parecem não permitir conclusões claras a respeito do efeito dos ATD na pressão arterial de ratos machos e, principalmente de ratos fêmeas. Para testar a hipótese de que respostas sexualmente dimórficas também são encontradas nos efeitos dos ATD sobre a pressão arterial de ratos, uma revisão sistemática e uma meta-análise foram conduzidas de acordo com um protocolo pré-estabelecido (PROSPERO, ID = CRD42021277987). Inicialmente, foram recuperadas 2144 publicações em três bases de dados eletrônicas (Medline via Pubmed, Scopus e Embase), onde, após a exclusão de duplicatas, formaram uma biblioteca final com 1707 publicações. Nesta biblioteca, foram aplicados os critérios de inclusão e exclusão pré-estabelecidos no protocolo para selecionar as publicações, excluindo 1412 publicações. Portanto, 44 publicações em qualquer idioma descrevendo os efeitos da pressão arterial de animais tratados com ATD foram incluídas na revisão sistemática. Destas, foram extraídas informações a respeito da identificação do estudo, população, intervenção, desenho do estudo e desfecho. Todo o processo foi realizado por um único revisor desde a seleção e extração de dados, validade interna (ferramenta RoB SYRCLE) até a meta-análise. Os tamanhos de efeito das meta-análises foram estimados com o modelo de efeitos aleatórios. A heterogeneidade foi estimada com I². O efeito de pequenos estudos foi avaliado com o Egger?s regression e o viés de publicação com gráfico de funil e trim-and-fill. Também foi realizada uma análise de subgrupo com a variável sexo. A maioria dos estudos incluídos na biblioteca utilizou machos (70,45%, n = 33), seguido de fêmeas (15,9%, n = 7) e sexo não determinado (13,63%, n = 6). A classe de ATD predominante foi a dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (37,5%, n = 18). O risco geral de viés não estava claro para todas as publicações incluídas na revisão. Com base no modelo de efeitos aleatórios, a estimativa global mostra uma diminuição na PAM em ratos tratados com ATD, mas o tamanho do efeito foi muito baixo, não estatisticamente significativo e com alta inconsistência (Hedges?g = -0,06; IC95% [- 0,40; 0,27]; I² = 74,6%, Z = -0,39, p=0,70). Quando separados por sexo, o tamanho do efeito foi muito baixo e não estatisticamente significativo tanto para machos quanto para fêmeas, apenas diferindo na inconsistência, alta para machos e baixa para fêmeas. O efeito dos pequenos estudos não foi significativo na meta-análise e o resultado trim-and-fill (sem estudos ausentes) não indicaram assimetria do gráfico de funil, aparentando ausência de viés de publicação. Esses resultados indicam uma validade interna desconhecida nas publicações dessa literatura, o que pode estar relacionado a falhas no relato do desenho, condução e análise de revisões em ciência básica. Dessa forma, mais estudos com delineamento experimental mais criterioso e detalhado são necessários para que possamos extrair conclusões sobre o efeito dos ATD sobre a PAM de ratos.

Abstract: Antidepressants (ATD) modulate physiological responses in different systems beyond the central nervous system such as the cardiovascular system through different mechanisms of action. However, isolated studies do not seem to allow clear conclusions regarding the effect of ATD on blood pressure in male rats and especially in female rats. To test the hypothesis that sexually dimorphic responses are also found in the effects of ATD on blood pressure of rats, a systematic review and meta-analysis were conducted according to a pre-established protocol (PROSPERO, ID = CRD42021277987). Initially 2144 publications were retrieved in three electronic databases (Medline via Pubmed, Scopus and Embase), where after the exclusion of duplicates, they formed a final library with 1707 publications. In this library, the inclusion and exclusion criteria pre-established in the protocol were applied to select publications, excluding 1412 publications. Therefore, 44 publications in any language describing the blood pressure effects of animals treated with ATD were included in the systematic review. From these, information regarding study identification, population, intervention, study design and outcome were extracted. The entire process was performed by a single reviewer, from data selection, extraction and internal validity (RoB SYRCLE tool) to meta-analysis. The effect sizes of the meta-analyses were estimated with the random effects model. Heterogeneity was estimated with I². The effect of small studies was evaluated according to Egger?s regression and publication bias utilizing funnel plot and trim-and-fill. A subgroup analysis was also performed with the sex variable. Most studies included in the library used males (70.45%, n = 33), followed by female (15.9%, n = 7) and undetermined sex (13.63%, n = 6). The predominant class of ATD used was selective serotonin reuptake inhibitors (37.5%, n = 18). The overall risk of bias was not clear for all publications included in the review. Based on the random effects model, the global estimate shows a decrease in MAP in rats treated with ATD, but the effect size was very small, not statistically significant, and with high inconsistency (Hedges'g = -0.06; 95%CI [-0.40; 0.27]; I² = 74.6%, Z = -0.39, p=0.70). When separated by sex, the effect size was very low and not statistically significant for both males and females, only diverging in inconsistency, high for males and low for females. The effect of small studies was not significant in AMP, and the trim-and-fill result (no studies absent) did not indicate asymmetry of the funnel plot, showing the absence of publication bias. These results indicate an unknown internal validity in the publications of this literature, which may be related to failures in the reporting of the design, conduct and analysis of reviews in basic science. Thus, further studies with a more careful and detailed experimental design are needed so that we can draw conclusions about the effect of ATD on MAP.