Associação de variantes genéticas do gene TERT com Covid-19

Abstract

Introdução: A Covid-19 é considerada um problema global de saúde pública com impactos relevantes de morbidade e mortalidade. Diversos fatores podem estar envolvidos na complexidade dessa patologia, justificando os motivos de tantos quadros clínicos distintos. As evidências encontradas até o momento sugerem que esta seja uma doença emergente associada ao envelhecimento, considerando que sua taxa de letalidade cresce exponencialmente com a idade e com a presença de doenças crônicas. Dessa forma, avaliar variantes genéticas em genes que estejam associados às condições moleculares de envelhecimento, como o caso do gene TERT, podem auxiliar na compreensão da sua patogênese. Objetivo: Investigar a associação dos polimorfismos funcionais rs2853669 e rs2736100, do gene TERT, através de um estudo caso-controle no estado de Santa Catarina, buscando compreender o envolvimento deste polimorfismo na patogênese da doença. Metodologia: O estudo foi conduzido analisando o DNA de 280 pacientes com Covid-19 do estado de Santa Catarina, sendo 143 hospitalizados e 137 não hospitalizados. Os dados clínicos dos pacientes foram extraídos dos prontuários médicos ou a partir de um questionário pré-estabelecido. O DNA genômico foi extraído a partir das amostras de sangue periférico ou saliva pelo método de Salting-Out. A genotipagem foi realizada por PCR em tempo real, através de sondas de hidrólise, utilizando os ensaios TaqMan® SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems). Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento e o projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética com parecer nº 4.164.291. As análises estatísticas foram realizadas por teste-t, qui-quadrado e regressão logística, adotando um valor de p<0,05 como valor de significância no software SPSS. Resultados: O grupo de hospitalizados apresentou maior média de idade (p= 0,0001) e de IMC (p= 0,0001); maior prevalência de hábitos tabagistas (p= 0,034); sexo masculino (p= 0,003), tosse seca (p= 0,0001); febre (p= 0,0001); dispneia (p= 0,0001); hipertensão (p= 0,0001); diabetes (p= 0,0001); obesidade (p= 0,05) e cardiopatias (p= 0,016). Enquanto o grupo de não hospitalizados apresentou uma maior prevalência de etilismo (p= 0,0001); cansaço (p= 0,0001); dor de garganta (p= 0,0001); dor de cabeça (p= 0,0001); colesterol alto (p= 0,038); parasitoses (p= 0,014); gripes ou resfriados (p= 0,0001). Por não se encontrarem em haplótipo, foram avaliadas as associações dos polimorfismos de forma isolada. Para o rs2853669*G encontrou-se associação com: aneurisma, derrames e AVC (p= 0,026); gripes ou resfriados (p= 0,021); alterações hormonais (p= 0,004); tromboembolismo (p= 0,029); IMC (p= 0,024); e álcool (p= 0,025), enquanto que o rs2736100*G apresentou associações com sepse (p= 0,042); e aumento no risco de óbito (p= 0,048); A faixa etária foi avaliada de forma isolada com as variáveis sociodemográficas e epidemiológicas e foram encontradas associações com: sexo (p= 0,001); IMC (p= 0,031); tabagismo (p< 0,001); etilismo (p= 0,003); número de sintomas (p= 0,024); e número de comorbidades (p< 0,001). Conclusão: Os achados neste trabalho sugerem que os SNP rs2853669 e rs2736100 estão associados com particularidades clínicas da Covid-19. Estas variantes têm sido relatadas como alterando a funcionalidade da telomerase e os comprimento dos telômeros, mas poucos estudos foram realizados com doenças multifatoriais como a Covid-19. Até o presente momento, este é o primeiro estudo a avaliar esses polimorfismos em uma amostra da população brasileira com essa patologia. Mais estudos são necessários para entender o papel desta variante na condição, sua relação com o processo de envelhecimento e os diversos quadros e desfechos clínicos relacionados à Covid-19.

Abstract: Introduction: Covid-19 is recognized as a global public health issue with significant impacts on morbidity and mortality. Various factors may contribute to the complexity of this pathology, justifying the diverse clinical presentations observed. Current evidence suggests that Covid-19 is an emerging disease associated with aging, given its exponentially increasing fatality rate with age and the presence of chronic diseases predominantly linked to its progression. Thus, exploring genetic variants in genes associated with molecular aging conditions, such as the TERT gene, may aid in understanding the disease's pathogenesis. Objective: To investigate the association of functional polymorphisms rs2853669 and rs2736100 of the TERT gene through a case-control study in the state of Santa Catarina, aiming to comprehend the involvement of these polymorphisms in the disease's pathogenesis. Methodology: The study analyzed the DNA of 280 patients with Covid-19 from Santa Catarina, including 143 hospitalized and 137 non-hospitalized individuals. Clinical data were extracted from medical records or a pre-established questionnaire. Genomic DNA was extracted from peripheral blood or saliva samples using the Salting-Out method. Genotyping was performed using real-time PCR with hydrolysis probes, employing TaqMan® SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems). All patients provided informed consent, and the project was approved by the ethics committee with approval number 4,164,291. Statistical analyses were conducted using t-tests, chi-square tests, and logistic regression, adopting a significance level of p<0.05 in the SPSS software. Results: The hospitalized cohort exhibited a higher mean age (p=0.0001) and BMI (p=0.0001), along with a greater prevalence of smoking (p=0.034), male gender (p=0.003), dry cough (p=0.0001), fever (p=0.0001), dyspnea (p=0.0001), hypertension (p=0.0001), diabetes (p=0.0001), obesity (p=0.05), and cardiac comorbidities (p=0.016). Conversely, the non-hospitalized group displayed a higher prevalence of alcohol consumption (p=0.0001), fatigue (p=0.0001), sore throat (p=0.0001), headache (p=0.0001), elevated cholesterol (p=0.038), parasitic infections (p=0.014), and symptoms resembling cold or flu (p=0.0001). As the polymorphisms were not in haplotype, their associations were evaluated individually. The rs2853669*G variant was associated with aneurysms, strokes, and cerebrovascular accidents (p=0.026), symptoms resembling cold or flu (p=0.021), hormonal imbalances (p=0.004), thromboembolism (p=0.029), BMI (p=0.024), and alcohol consumption (p=0.025). Meanwhile, rs2736100*G showed associations with sepsis (p=0.042) and an increased risk of mortality (p=0.048). Age groups were assessed independently alongside sociodemographic and epidemiological variables, revealing associations with gender (p=0.001), BMI (p=0.031), smoking (p<0.001), alcohol consumption (p=0.003), number of symptoms (p=0.024), and comorbidity burden (p<0.001).Conclusion: Findings in this study suggest that the SNP rs2853669 and rs2736100 are associated with clinical peculiarities of Covid-19. These variants have been reported to alter telomerase functionality and telomere length, but few studies have been conducted with multifactorial diseases like Covid-19. To date, this is the first study to assess these polymorphisms in a sample of the Brazilian population with this pathology. Further studies are necessary to understand the role of this variant in this condition, its relation to the aging process, and the various clinical presentations and outcomes related to Covid-19.