Síntese, caracterização e investigação das propriedades leishmanicida e antioxidante de compostos de coordenação de cobalto, cobre, ferro e manganês contendo ligantes cumarínicos

Abstract

Neste trabalho são apresentados os resultados relativos à síntese, caracterização e avaliação da atividade leishmanicida (in vitro) e antioxidante (in vitro e ex vivo) de compostos de coordenação de Co(II) ([Co(HL1)Cl2].4,2H2O (1) e [Co(HL2)Cl(OHCH3)]ClO4.2H2O (5)), Cu(II) ([Cu(HL1)Cl]Cl.4,7H2O (2); [Cu(HL2)Cl]Cl.3,3H2O (6); [Cu(H2L1)Cl]Cl.5,2H2O (9) e [Cu(H2L2)Cl]Cl.2,4H2O (11)), Fe(III) ([Fe(L1)Cl2]6H2O (3); [Fe(L2)Cl2]3H2O (7); [Fe2(H1L2)Cl4]1,5CH3OH (10) e [Fe2(H1L2)Cl4]3H2O (12)) e Mn(II) ([Mn(HL1)Cl2] (4) e [Mn(HL2)Cl2]0,7CH3OH (8)), contendo ligantes cumarínicos (HL1, HL2, H2L1, H2L2). Os ligantes e os compostos de coordenação foram caracterizados por técnicas físico-químicas de análise, no estado sólido e em solução. Dados estruturais via difração de Raio-X de monocristal foram obtidos para os compostos (5) e (8). Os compostos de Co(II) apresentaram relevante atividade leishmanicida, sendo a atividade do composto (1) relacionada à disfunção de estruturas celulares do parasita, tais como membrana, cinetoplasto e mitocôndria. Os compostos de Fe(III), Cu(II) e Mn(II) não exibiram atividades leishmanicida significantes, entretanto apresentaram atividades antioxidantes relevantes e dependentes da natureza do centro metálico. As atividades antioxidantes frente as EROs (Espécies Reativas de Oxigênio: ânion radical superóxido, peróxido de hidrogênio e radical hidroxila) foram monitoradas pelas técnicas de Ressonância Paramagnética Eletrônica (EPR) e Espectroscopia Eletrônica (estudos in vitro). Adicionalmente, estudos de EPR indicam que os compostos de coordenação de Fe(III) protegeram as células THP-1 do estresse induzido por ditranol, com atuação no citosol celular. Estudos cinéticos, envolvendo medida volumétrica do oxigênio produzido na reação de desproporcionamento do H2O2 foram realizados para os compostos de Mn(II), permitindo a proposição de mecanismo de ação para os compostos (4) e (8). Além disso, os compostos de Mn(II) mostraram boa atividade protetora contra o estresse induzido por H2O2 em homogenato de fígado de camundongos (modelo ex vivo), na concentração picomolar, reduzindo a peroxidação lipídica. Os compostos de Fe(III) e Mn(II) apresentaram as melhores atividades antioxidantes frente ao radical hidroxil, tanto in vitro (estudos via EPR) quanto ex vivo (estudo da redução da peroxidação lipídica em homogenato de fígado de camundongo), corroborando com os dados obtidos por EPR. Os bons resultados obtidos nos estudos empregando-se modelos in vitro e ex vivo abrem perspectivas para estudos destes compostos em modelos biológicos mais complexos, como in vivo.

Abstract: In this work, we report the synthesis, characterization and evaluation of the leishmanicidal (in vitro) and antioxidant (in vivo and ex vivo) activities of Co(II) ([Co(HL1)Cl2].4,2H2O (1); [Co(HL2)Cl(OHCH3)]ClO4.2H2O (5)), Cu(II) ([Cu(HL1)Cl]Cl.4,7H2O (2); [Cu(HL2)Cl]Cl.3,3H2O (6); [Cu(H2L1)Cl]Cl.5,2H2O (9) and [Cu(H2L2)Cl]Cl.2,4H2O (11)), Fe(III) ([Fe(L1)Cl2]6H2O (3); [Fe(L2)Cl2]3H2O (7); [Fe2(H1L2)Cl4]1,5CH3OH (10) and [Fe2(H1L2)Cl4]3H2O (12)) e Mn(II) ([Mn(HL1)Cl2] (4) and [Mn(HL2)Cl2]0,7CH3OH (8)), coordination compounds, containing coumarin ligands (HL1, HL2, H2L1, H2L2). The structure and purity of the ligands and complexes were confirmed by physicochemical techniques in solution and solid state. Single-crystal X-ray data were performed for complexes (5) and (8). The Co(II) complexes showed relevant leishmanicidal activities, where the activity of complex (1) is associated with dysfunction of the parasite's cellular structures such as membrane, kinetoplast and mitochondria. Fe(III), Cu(II) e Mn(II) did not display significant leishmanicidal activity, but they showed relevant antioxidant activity, which is dependent of the metal nature. The antioxidant activities against ROS (Reactive Oxygen Species: superoxide anion radical, hydrogen peroxide and hydroxyl radical) were monitored by EPR and electronic spectroscopy (in vitro). Moreover, EPR investigations indicate that Fe(III) complexes protect THP-1 cells against dithranol-induced stress, acting in the cell cytosol. Kinetic studies involving O2 evolution during H2O2 disproportionation reaction were performed for Mn(II) complexes (4) and (8), and the action mechanism was proposed. Furthermore, Mn(II) compounds were able to protect the swiss mouse liver homogenate (ex vivo) from H2O2-induced stress, decreasing the lipid peroxidation even at very low concentration ranges such as 10 pmol L-1 . The Fe(III) and Mn(II) complexes exhibit the best antioxidant activities against hydroxyl radical both in vitro (EPR) and ex vivo (Lipid peroxidation in swiss mouse liver homogenate) studies, corroborating the EPR data. The promising results presented in ex vivo models create good perspectives to future studies in more advanced biological models, such as in vivo.