Explorando o efeito de psicodélicos sobre a neuroplasticidade e comportamentos relacionados ao medo e ansiedade em ratos e camundongos: uma revisão narrativa

Abstract

Os transtornos de ansiedade são caracterizados por medos e preocupações excessivas. Embora as causas desses transtornos não sejam bem esclarecidas, estudos sugerem que há uma interação complexa de fatores genéticos, ambientais e neurobiológicos. O tratamento dessas condições é feito através da farmacoterapia e psicoterapia. A farmacoterapia apresenta algumas limitações e sua eficácia tem sido questionada nos últimos anos. O interesse científico pelo estudo das substâncias psicodélicas ressurgiu na última década, pois elas apresentariam potencial terapêutico nos transtornos de ansiedade e estresse. Acredita-se que a neuroplasticidade induzida por essas substâncias esteja por trás dos possíveis efeitos terapêuticos que elas oferecem. Os efeitos neuroplásticos dos psicodélicos ocorrem via ativação dos receptores 5- HT2A, que regulam a expressão de genes e proteínas envolvidas na formação sináptica e sobrevivência neuronal, como BDNF, Arc e c-Fos. Através de testes que mensuram comportamentos defensivos relacionados à ansiedade e medo em roedores, é possível avaliar os efeitos da administração de psicodélicos, como LSD, MDMA, psilocibina/psilocina, ayahuasca/DMT e DOI sobre o comportamento desses animais, assim como avaliar como eles influenciam a aquisição, consolidação, extinção e reconsolidação de memórias aversivas. Este trabalho tem como objetivo revisar e discutir as evidências científicas sobre o papel dos psicodélicos na neuroplasticidade e sua influência nos comportamentos de ansiedade e memória aversiva em roedores, investigando as principais substâncias com potencial para alterar esses comportamentos e sua capacidade de modificar processos de memória, além de avaliar o impacto dessas substâncias em marcadores de neuroplasticidade, como BDNF, c-Fos e Arc, em diferentes regiões encefálicas. Através de uma revisão narrativa da literatura, foram selecionados 26 artigos que abordam esses aspectos das substâncias psicodélicas, abrangendo tópicos partindo da exploração dos efeitos dessas substancias em testes de condicionamento aversivo contextual e auditório, teste de campo aberto, e labirinto em cruz elevado, até a avaliação da neuroplasticidade que essas substâncias podem induzir, além a expressão de marcadores para ela, como o BDNF, c-Fos, Arc e mTOR em diferentes regiões encefálicas. Os resultados desta revisão demonstram que os efeitos dos psicodélicos são complexos e variam conforme a dose e o sexo dos roedores. Substâncias como psilocibina, DMT, ayahuasca, MDMA e LSD exibem diferentes impactos na neuroplasticidade e nos comportamentos relacionados à ansiedade e memória. Os efeitos da psilocibina variam conforme a dose e o sexo, indicando que fatores sexuais e hormonais podem influenciar a resposta aos psicodélicos. Doses mais baixas tendem a promover a plasticidade, enquanto doses mais altas podem reduzir essa capacidade. Em doses moderadas, a MDMA mostra efeitos ansiolíticos, mas doses mais elevadas podem exacerbar comportamentos relacionados à ansiedade e demonstrar neurotoxicidade. A ayahuasca apresenta uma ausência de efeitos tipo-ansiolítico, parecendo afetar mais as etapas finais da consolidação de memória, enquanto o LSD apresenta resultados distintos em relação ao comportamento, mas consistentes quando relacionado à expressão de BDNF e promoção da neuroplasticidade. O DOI consistentemente mostrou potencial ansiolítico, também demonstrando resultados positivos em relação ao aumento de marcadores de neuroplasticidade, apesar de que poucos estudos revisados utilizaram essa substância. Todos esses efeitos comportamentais se mostraram dependentes da ativação dos receptores 5-HT2A, evidenciando o fato de que ele parece ser um mecanismo central para o desencadeamento desses efeitos, embora outros mecanismos ainda necessitem de esclarecimento. Os resultados dessa revisão apontam que as substâncias psicodélicas demonstram potencial em alterar o comportamento relacionado à ansiedade e medo em roedores, sendo capazes de promover a neuroplasticidade e aumentar a expressão de marcadores como BDNF, c-Fos, Arc e mTOR. No entanto, notou-se uma falta de estudos com DOI e LSD, tanto em relação ao comportamento quanto à neuroplasticidade, indicando a necessidade de mais pesquisas focadas nessas substâncias para um entendimento mais completo de seus efeitos. Os resultados encontrados nessa revisão narrativa trazem a pesquisa com psicodélicos como um campo emergente e promissor, com potencial de elaborar e explorar esses resultados em uma revisão sistemática futura, proporcionando uma análise ainda mais detalhada e rigorosa sobre o tema.

Anxiety disorders are characterized by excessive fears and worries. Although the causes of these disorders are not well understood, studies suggest a complex interaction of genetic, environmental, and neurobiological factors. The treatment of these conditions is carried out through pharmacotherapy and psychotherapy. Pharmacotherapy has some limitations, and its efficacy has been questioned in recent years. Scientific interest in the study of psychedelic substances has resurfaced over the past decade, as they are believed to have therapeutic potential for anxiety and stress disorders. It is thought that the neuroplasticity induced by these substances underlies their possible therapeutic effects. The neuroplastic effects of psychedelics occur via activation of 5-HT2A receptors, which regulate the expression of genes and proteins involved in synaptic formation and neuronal survival, such as BDNF, Arc, and c-Fos. Through tests that measure defensive behaviours related to anxiety and fear in rodents, the effects of psychedelic administration—such as LSD, MDMA, psilocybin/psilocin, ayahuasca/DMT, and DOI—on behaviour can be evaluated. These tests also assess how psychedelics influence the acquisition, consolidation, extinction, and reconsolidation of aversive memories. The aim of this study is to review and discuss scientific evidence on the role of psychedelics in inducing neuroplasticity and its influence on anxiety-related behaviours and aversive memory in rodents, by investigating the main substances with the potential to alter these behaviours, their capacity to modify memory processes, and their impact on neuroplasticity markers such as BDNF, c Fos, and Arc in different brain regions. A narrative review of the literature selected 26 articles addressing these aspects of psychedelic substances. The topics covered range from the effects of psychedelics in contextual and auditory aversive conditioning tests, open field tests, and elevated plus maze tests, to the evaluation of neuroplasticity induced by these substances, as well as the expression of markers such as BDNF, c-Fos, Arc, and mTOR in different brain regions. The results of this review demonstrate that the effects of psychedelics are complex and vary according to the dose and sex of the rodents. Substances like psilocybin, DMT, ayahuasca, MDMA, and LSD exhibit different impacts on neuroplasticity and behaviours related to anxiety and memory. The effects of psilocybin vary according to the dose and sex, indicating that sexual and hormonal factors can influence the response to psychedelics. Lower doses tend to promote plasticity, while higher doses can reduce this capacity. In moderate doses, MDMA shows anxiolytic effects, but higher doses can exacerbate anxiety related behaviours and demonstrate neurotoxicity. Ayahuasca shows an absence of anxiolytic-like effects, seeming to affect more the final stages of memory consolidation, while LSD shows distinct results in behaviour but consistent results in relation to BDNF expression and promotion of neuroplasticity. DOI consistently showed anxiolytic potential, also demonstrating positive results in increasing markers of neuroplasticity, although few reviewed studies used this substance. All these behavioural effects were shown to be dependent on the activation of 5-HT2A receptors, highlighting this as a central mechanism for triggering these effects, although other mechanisms still need clarification. The review indicates that psychedelic substances demonstrate potential in altering anxiety- and fear-related behaviour in rodents, promoting neuroplasticity, and increasing the expression of markers such as BDNF, c-Fos, Arc, and mTOR. However, a lack of studies with DOI and LSD was noted, indicating the need for more research focused on these substances for a more complete understanding of their effects. The results found in this narrative review position research on psychedelics as an emerging and promising field, with potential for further development and exploration of these findings in a future systematic review, offering a more detailed and rigorous analysis of the topic.