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Abstract:
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O ferro (Fe) é um mineral essencial para a homeostase celular. Entretanto, quando em excesso no organismo, condição denominada iron-overload, ele pode ter uma atuação nociva, contribuindo para o estresse oxidativo e para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, tal qual o Alzheimer ou Parkinson.
A ferroptose é uma morte celular dependente de ferro, regulada, não apoptótica e que tem como principais características bioquímicas o acúmulo de ferro e a peroxidação lipídica. Ela é regulada principalmente pela enzima GPX-4, e entre outros, pelo gene NRF-2. A GPX-4 pode ser inibida diretamente ou indiretamente pela redução dos níveis de glutationa (GSH); enquanto o NRF-2 regula a ferroptose negativamente, regulando a transcrição de genes de detoxificação e antioxidantes em resposta ao estresse oxidativo e podendo aumentar a expressão de proteínas antioxidantes e relacionadas ao metabolismo do ferro.
Além dos fatores endógenos, compostos exógenos como a metformina também afetam a ferroptose. A literatura indica que a metformina, um fármaco antidiabético, pode modular o NRF-2 e aumentar a resistência ao estresse oxidativo, além de ser metabolizada por bactérias que, ao serem ingeridas pelo nematoide Caenorhabditis elegans, resulta em aumento de agmatina no organismo desse animal, composto que também ativa o NRF-2.
Tendo em vista as evidências recentes apontando para a relação entre a ferroptose, o gene NRF-2 e os compostos agmatina e metformina, este projeto objetivou avaliar o efeito protetor da metformina e da agmatina contra a morte celular ferroptótica induzida pelo composto RSL3 (inibidor da enzima antioxidante GPX-4). Para isso, utilizou-se a linhagem de células de origem embrionária de rim humano (HEK-293), a fim de avaliar a viabilidade celular e morfologia frente ao efeito da exposição a RSL3 (100 nM), que representou um modelo químico de ferroptose. No mesmo modelo, avaliou-se o efeito protetor da metformina e agmatina, nas concentrações de 0,5 e 1 mM. Observou-se que a exposição ao RSL3 causou uma diminuição na viabilidade e alterações na morfologia celular e que a agmatina protegeu contra tal efeito, o qual também foi mitigado pelo agente clássico anti-ferroptótico Ferrostatina-1. A inibição de NRF-2, ocasionada pelo composto ML398 (1 uM), resultou em efeitos nulos de proteção de ambos os compostos, indicando que a metformina é capaz de proteger o cultivo celular HEK-293 contra o dano induzido por RSL3 através da modulação positiva de NRF-2. |
