Investigação do efeito profilático e promotor de resiliência de moduladores glutamatérgicos endógenos em modelos animais de depressão: predição do mecanismo de ação da agmatina

Abstract

O Transtorno Depressivo Maior (TDM é um distúrbio psiquiátrico muito prevalente e caracterizado por sintomas como anedonia, insônia, fadiga e humor deprimido. A sua fisiopatologia ainda não está completamente elucidada, mas há evidências que o processo inflamatório pode desempenhar um papel importante no TDM, evidenciado por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias em indivíduos com depressão. Um modelo experimental amplamente utilizado para estudar essa relação é a administração de lipopolissacarídeo (LPS), que induz resposta inflamatória que culmina na ativação do inflamassoma NLRP3 e produção das citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL)-1β e IL-18. A agmatina tem demonstrado efeitos antidepressivos e neuroprotetores em modelos animais. Além disso, estudos sugerem um impacto da agmatina na resposta inflamatória, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, posicionando a agmatina como um potencial agente terapêutico para o TDM. Mostramos que a agmatina preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo LPS em camundongos. Além disso, camundongos que receberam agmatina (1 e 5 mg/kg, p.o.) sete dias antes da administração de LPS (0,83 mg/kg, i.p) apresentaram um aumento da concentração de interleucina 10 (IL-10) no córtex pré-frontal, mas nenhuma alteração foi observada nos níveis da citocina pró-inflamatória IL-1ϐ. Neste trabalho também usamos ferramentas de bioinformática para esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos no efeito antidepressivo da agmatina. Foram usadas as bases de dados como o Mouse Genome Informatics, o PDB e o PubChem para pesquisa de genes, proteínas e moléculas envolvidas na fisiopatologia do TDM. Foi utilizado o programa SwissTargetPrediction para obtenção de possíveis alvos da agmatina, e o Venny v.2.1 para predizer os alvos moleculares compartilhados entre TDM e a agmatina. A análise de redes foi feita por meio do GeneMANIA, STRING e Cytoscape. O atracamento molecular foi realizado no Dockthor v.2.0 e o resultado visualizado tridimensionalmente pelo Chimera USFC v. 1.12. Como resultado foram obtidas duas redes de alvos moleculares da agmatina em camundongos envolvendo o TDM, que após filtradas indicaram a interleucina-6, o receptor de serotonina 2C, o transportador de serotonina, o receptor de dopamina D2 e a proteína cinase B como alvos promissores. Adicionalmente foi realizada a docagem molecular da agmatina com o receptor de P2X7 e com o domínio NATCH da proteína NLRP3. Os resultados indicaram uma possível interação da agmatina com estas proteínas, porém não uma interação forte. Concluímos que a agmatina preveniu comportamento do tipo depressivo induzido por LPS e aumentou os níveis de citocina anti-inflamatória IL-10 no córtex pré-frontal de camundongos e a possibilidade de interação da agmatina com os sítios do receptor P2X7 e com NLRP3, mas provavelmente estes não são alvos preferenciais, sendo necessários testes complementares confirmatórios.