Toxicidade reprodutiva masculina em camundongos expostos à rosuvastatina da pré-puberdade a maturidade sexual

Abstract

Os seres humanos têm sido moldados pela praticidade da vida contemporânea e essa influência no estilo de vida tem acarretado a efeitos deletérios no metabolismo humano, gerando, principalmente, síndrome metabólica, caracterizada por obesidade, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares. Esse cenário aumenta a necessidade do uso de medicamentos para o controle de doenças cardiovasculares, como, as estatinas. A rosuvastatina tem demonstrado maior eficácia no controle da dislipidemia e na prevenção de doenças cardiovasculares. Por outro lado, as estatinas podem acarretar em danos no sistema reprodutivo masculino. Neste sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar a qualidade espermática e o desempenho reprodutivo de camundongos machos expostos à rosuvastatina desde a pré-puberdade até a maturidade sexual. Trinta camundongos machos foram divididos em três grupos experimentais que receberam veículo (solução salina), 1,5 ou 5,5 mg/kg/dia de rosuvastatina, por via oral (gavagem), do dia pós-natal (DPN) 23 ao 80, quando a idade de instalação da puberdade, os parâmetros espermáticos, o desempenho reprodutivo e os parâmetros fetais (f1), como, analise biométrica e morfológica. Foram utilizados os testes Oneway ANOVA ou Kruskal-Wallis seguidos de teste de Tukey ou Dunn, respectivamente, e as diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05. A instalação da puberdade mostrou-se atrasada nos grupos tratados com estatinas em comparação ao grupo de controle. Os pesos dos órgãos foram semelhantes entre os grupos, exceto a glândula seminal vazia, que foi reduzida no grupo exposto à dose mais baixa de rosuvastatina. A taxa de perda pósimplantação aumentou em ambos os grupos expostos à rosuvastatina. Verificou-se um aumento da frequência de anomalias congênitas gerais e de marcos precoces do desenvolvimento, quando avaliados em conjunto, na prole dos machos expostos à dose mais baixa de estatina. Quando analisadas separadamente, a presença de pálpebras abertas foi mais frequente nos indivíduos cujos pais foram expostos à menor dose de estatina. Em relação à biometria fetal, a distância craniocaudal dos fetos masculinos apresentou uma redução nos grupos tratados. Além disso, verificou-se uma redução da qualidade espermática nos machos expostos a ambas as doses de estatina. A vitalidade e a motilidade dos espermatozoides foram reduzidas nos grupos tratados com estatina de forma dose-dependente e houve um aumento na taxa de gotas citoplasmáticas proximais nos espermatozoides de ambos os grupos expostos. O número de espermátides maduras por grama de testículo e também a produção diária relativa de espermatozoides foram reduzidos nos grupos expostos à rosuvastatina. No epidídimo, foi demonstrado um aumento do tempo de trânsito dos espermatozoides na região da cabeça/corpo. Além disso, a compactação da cromatina dos espermatozoides foi diminuída no grupo exposto à dose mais baixa. Em resumo, os resultados indicam redução da qualidade espermática, toxicidade reprodutiva paterna e comprometimento do desenvolvimento da prole após a exposição paterna à rosuvastatina. Esse estudo sugere um possível risco para a saúde reprodutiva de homens que fazem o tratamento com esse medicamento desde a infância e adolescência até à idade adulta, de forma crônica.

Abstract: Humans have been shaped by the convenience of modern life, and this influence on lifestyle has led to deleterious effects on human metabolism, primarily giving rise to metabolic syndrome characterized by obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and cardiovascular diseases. This scenario increases the necessity of using medications for controlling cardiovascular diseases, such as statins. Rosuvastatin has demonstrated greater efficacy in managing dyslipidemia and preventing cardiovascular diseases. On the other hand, statins can potentially inflict harm on the male reproductive system. In this context, the objective of this study was to evaluate sperm quality and reproductive performance in male mice exposed to rosuvastatin from pre-puberty to sexual maturity. Thirty male mice were divided into three experimental groups receiving either a vehicle (saline solution), 1.5 mg/kg/day, or 5.5 mg/kg/day of rosuvastatin via oral gavage from postnatal day (PDN) 23 to 80. Parameters such as the onset of puberty, sperm parameters, reproductive performance, and fetal parameters (F1) including biometric and morphological analyses were assessed. One-way ANOVA or Kruskal-Wallis tests were employed followed by Tukey's or Dunn's post hoc tests, respectively, with differences considered significant at p<0.05. The onset of puberty was found to be delayed in the statin-treated groups compared to the control group. Organ weights were similar among groups, except for the empty seminal gland weight, which was reduced in the group exposed to the lower dose of rosuvastatin. Post-implantation loss rate increased in both rosuvastatin-exposed groups. An increase in overall congenital anomalies and early developmental markers was observed in the offspring of males exposed to the lower dose of statin. Specifically, open eyelids were more frequent in individuals whose parents were exposed to the lower statin dose. Regarding fetal biometry, the craniocaudal distance of male fetuses showed a reduction in treated groups. Additionally, sperm quality was reduced in males exposed to both statin doses. Sperm vitality and motility were dose-dependently reduced in the statin-treated groups, and the proximal cytoplasmic droplet rate in sperm increased in both exposed groups. The number of mature spermatids per gram of testis and the relative daily sperm production were reduced in groups exposed to rosuvastatin. In the epididymis, an increased sperm transit time in the head/body region was demonstrated. Moreover, sperm chromatin compaction was diminished in the group exposed to the lower dose. In summary, the results indicate diminished sperm quality, paternal reproductive toxicity, and impaired offspring development following paternal exposure to rosuvastatin. This study suggests a potential risk to the reproductive health of men undergoing chronic treatment with this medication from childhood and adolescence into adulthood.