Estudo da solubilidade do ácido nicotínico e sua coprecipitação em polivinilpirrolidona com dióxido de carbono supercrítico

Abstract

O ácido nicotínico, o qual também é conhecido por niacina (vitamina B3), é um composto hidrossolúvel conhecido na literatura científica visto que reduz o colesterol LDL e que participa no funcionamento de enzimas no organismo. Este composto pode ser liberado no organismo por liberação imediata ou prolongada. Neste trabalho foi avaliado a solubilidade do ácido nicotínico em nove solventes, a citar: água, metanol, etanol, n-propanol, propan-2-ol, n-butanol, acetona, acetato de etila e dimetilsulfóxido. Estudou-se a cinética de solubilização e comparou-se as técnicas de medição de solubilidade por gravimetria e adição de solvente, optando-se pela adição de solvente. A solubilidade, dada em fração molar, foi: DMSO >> metanol > etanol > propanol > propan-2-ol > butanol > água > acetona > acetato de etila. Propriedades termodinâmicas do ácido nicotínico foram obtidas por recristalizações nos nove solventes para a obtenção do coeficiente de solubilidade e posterior estudo da solubilidade ideal. O comportamento do coeficiente de atividade do ácido nicotínico foi estudado segundo modelos termodinâmicos, a saber: o modelo preditivo UNIFAC e os modelos empíricos Margules de dois sufixos, van Laar, Wilson, NRTL e UNIQUAC. Realizou-se testes estatísticos como o ANOVA e Tukey para avaliar estatisticamente os dados obtidos. A técnica gás antissolvente supercrítico (GAS) foi utilizado para coprecipitar o ácido nicotínico em polivinilpirrolidona com etanol + acetona. O planejamento Box-Behnken foi aplicado para obter os dados de eficiência de encapsulação, tamanho de cristalito e rendimento do processo para posterior tratamento estatístico por gráfico de Pareto e avaliação da significância destas variáveis em relação a mudança de pressão, temperatura e a razão mássica entre encapsulante e encapsulado. A cromatografia gasosa (GC-MS) foi utilizada para quantificar o ácido nicotínico encapsulado e sua taxa de dissolução em três diferentes meios: n-propanol, ácido clorídrico 0,01 M e tampão fostato pH 7,4. Curvas de calibração foram construídas para cada solvente, obtendo-se excelentes coeficientes de correlação e limites de detecção. Os dados mostraram um aumento na taxa de dissolução em reação à sua forma pura. O nível de solvente residual ficou ao menos 33 vezes menor que o máximo permitido, correspondente a mais de 99,9% em relação a condição inicial. Estudou-se a degradação do encapsulado em câmara climática sob estresse térmico e aumento da umidade relativa do ar. As análises instrumentais evidenciaram a formação de partículas com ligações intermoleculares entre o ácido nicotínico e PVP. Finalmente, avaliou-se a morfologia de partículas por MEV.

Abstract: Nicotinic acid, also known as vitamin B3 or vitamin PP or niacin, is a well-known compound in the medical literature for treating LDL (low-density lipoprotein) cholesterol reduction. It also helps in the proper functioning of enzymes and the treatment of pellagra. This compound can be released into the body by immediate or prolonged release. Nicotinic acid can be found in plants and animals. It is a watersoluble vitamin. In this work, the solubility of nicotinic acid in nine solvents was evaluated: water, methanol, ethanol, n-propanol, propan-2-ol, n-butanol, acetone, ethyl acetate, and dimethyl sulfoxide. The solubilization kinetics were studied, and the solubility measurement techniques were compared by gravimetry and solvent addition, opting for the addition of solvent. The solubility, given in molar fraction, found in descending order was: DMSO >> methanol > ethanol > propanol > propan- 2-ol > butanol > water > acetone > ethyl acetate. After obtaining the solubility curves, two empirical equations to represent solubility as a temperature function were used: the equation proposed by Jones and Yaws. ANOVA statistical test was performed, and it was concluded that there was not enough evidence to conclude that the mean of each adjustment had statistically significant differences. The melting temperatures and fusion enthalpies of nicotinic acid were obtained from the recrystallizations in the nine solvents to obtain the solubility coefficient and subsequent ideal solubility. The behavior of the nicotinic acid activity coefficient was studied according to thermodynamic models: the UNIFAC predictive model and the two-suffix Margules empirical models, van Laar, Wilson, NRTL, and UNIQUAC. Statistical tests such as ANOVA and Tukey's test were performed to assess the data obtained statistically. The supercritical antisolvent gas (GAS) method was used to encapsulate nicotinic acid in polyvinylpyrrolidone with ethanol + acetone. Box-Behnken design was used to obtain data on encapsulation efficiency, crystallite size, and process yield for subsequent statistical treatment using a Pareto chart and evaluation of the significance of these variables in relation to changes in pressure, temperature, and encapsulant/encapsulated ratio. Gas chromatography (GC-MS) was used to quantify encapsulated nicotinic acid and its dissolution rate in three different media: npropanol, 0.01 M hydrochloric acid and phosphate buffer pH 7.4. Calibration curves were constructed for each solvent and excellent correlation coefficients and detection limits were obtained. The data showed an increase in dissolution rate compared to the pure form. The residual solvent level was at least 33 times lower than the maximum allowable level. That's more than 99.9 percent lower than the starting level. The degradation of the encapsulated material was studied in a climatic chamber under thermal stress and increased relative humidity. Instrumental analysis showed the formation of particles with intermolecular bonds between nicotinic acid and PVP. Finally, the morphology of the particles was evaluated.