Predição computacional das potenciais interações sistêmicas entre o câncer de mama primário (ER+, HER2+ e TNBC), células hematopoiéticas da medula óssea e pulmão

Abstract

O câncer é uma doença multifatorial e uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Entre os tumores malignos, o câncer de mama é o mais comum entre as mulheres em escala global. Este tipo de câncer é altamente heterogêneo, composto por diversos subtipos moleculares, tais como ER+ (receptor de estrogênio positivo), HER2+ (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 positivo) e TNBC (câncer de mama triplo negativo). Todos esses subtipos têm potencial metastático, frequentemente disseminando-se para microambientes como a medula óssea e os pulmões. Embora distintos, o microambiente tumoral é um nicho composto por células cancerígenas e , não cancerígenas, que estabelecem redes de interações, principalmente com células do sistema imunológico. Além das modificações e interações no microambiente tumoral local, os processos tumorais desencadeiam alterações homeostáticas sistêmicas. Essas alterações propiciam a migração e a instalação de células tumorais disseminadas, assim como a modificação de nichos distantes, tornando-os permissíveis para o desenvolvimento de tumores secundários originados a partir de células tumorais circulantes provenientes de tumores primários. Os mecanismos de disseminação de células tumorais estabelecem interações significativas com a hematopoiese e, por conseguinte, com o sistema imunológico. O objetivo deste trabalho busca identificar ligantes comuns presentes no microambiente tumoral mamário e os receptores nos microambientes hematopoiético e pulmonar, além de predizer potenciais interações em nível sistêmico. Foram utilizados conjuntos de dados de célula única, previamente publicados e disponibilizados por outros grupos de pesquisa. As análises foram conduzidas no RStudio utilizando os pacotes de programação ClusterProfiler, GO e FUSCA, com os algoritmos do CellRouter e CellComm. As interações identificadas nas análises abrangem uma variedade de funções biológicas, incluindo recrutamento, migração e motilidade celular, além de interações com a matriz extracelular. Essas interações comuns estão associadas à inflamação e à vascularização tumoral (angiogênese). Das interações notáveis entre as células cancerígenas, as células-tronco e progenitoras hematopoiéticas (HSPC) e o microambiente pulmonar, o ligante MIF (Fator de Migração de Macrófagos), apresentou potencial de interação sistêmico com os receptores CD74/CD44, ITGA4 e EGFR. Por outro lado, os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) apresentaram o ligante CXCL12, potencialmente interagindo com o receptor CXCR4, uma interação amplamente documentada na literatura, com diversas funções tanto em estados saudáveis quanto associados a processos patológicos como o câncer. Esses resultados auxiliam na compreensão do mecanismo molecular comum entre o câncer mamário, com potencial para alterar sistemicamente a hematopoiese e o microambiente pulmonar, investigando as interações celulares e estabelecendo relações a serem exploradas experimentalmente em futuras pesquisas.

Abstract: Cancer is a multifactorial disease and one of the leading causes of mortality worldwide. Among malignant tumors, breast cancer is the most common among women globally. This type of cancer is highly heterogeneous, composed of various molecular subtypes, such as ER+ (estrogen receptor-positive), HER2+ (human epidermal growth factor receptor 2-positive), and TNBC (triple negative). All these subtypes have metastatic potential, often spreading to microenvironments such as bone marrow and lungs. Although distinct, the tumor microenvironment is a niche composed of cancerous and non-cancerous cells that establish networks of interactions, mainly with cells of the immune system. In addition to modifications and interactions in the local tumor microenvironment, tumor processes trigger systemic homeostatic alterations. These changes facilitate the migration and establishment of disseminated tumor cells, as well as the modification of distant niches, making them permissive for the development of secondary tumors originating from circulating tumor cells derived from primary tumors. Mechanisms of tumor cell dissemination establish significant interactions with hematopoiesis and, consequently, with the immune system. The aim of this study is to identify common ligands present in the mammary tumor microenvironment and receptors in hematopoietic and pulmonary microenvironments, as well as to predict potential interactions at the systemic level. Single-cell datasets, previously published and made available by other research groups, were used. Analyses were conducted in RStudio using programming packages ClusterProfiler, GO, and FUSCA, with algorithms from CellRouter and CellComm. The interactions identified in the analyses encompass a variety of biological functions, including recruitment, migration, and cell motility, as well as interactions with the extracellular matrix. These common interactions are associated with inflammation and tumor vascularization (angiogenesis). Of note among the interactions between cancer cells, hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), and the pulmonary microenvironment, the ligand MIF-Macrophage Migration Factor showed potential systemic interaction with receptors CD74/CD44, ITGA4, and EGFR. On the other hand, cancer-associated fibroblasts (CAFs) presented the ligand CXCL12, potentially interacting with receptor CXCR4, a widely documented interaction in the literature, with various functions in both healthy and pathological states such as cancer. These results help to understand the common molecular mechanism between breast cancer with the potential to systemically alter hematopoiesis and the pulmonary microenvironment, investigating cellular interactions and establishing relationships to be experimentally explored in future research.