Variantes genéticas do MC4r: implicações na fisiopatologia da obesidade

Abstract

O MC4R se destaca dentro da família de receptores acoplados à proteína G como um receptor transmembranar crucial. Após ativação pelo seu ligante, este receptor inicia uma cascata de sinalização que modula principalmente a expressão de neuropeptídeos envolvidos na regulação do comportamento alimentar e da fome em indivíduos. Consequentemente, a obesidade representa um desafio complexo, impulsionado pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo decorrente da desregulação nas vias de sinalização da fome e saciedade. Vários fatores contribuem para essa desregulação, resultando em uma série de complicações clínicas. Estudos genéticos identificaram variantes no gene MC4r como importantes contribuintes para a obesidade monogênica em humanos. Nossa pesquisa teve como objetivo investigar abrangentemente essas variantes genéticas dentro do MC4r utilizando conjuntos de dados disponíveis publicamente, com um foco particular em variantes com interpretações conflitantes de patogenicidade e significância incerta. Realizamos análises para prever os efeitos fenotípicos de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), utilizando análises bioquímicas e estruturais, além de avaliar seu impacto na estabilidade proteica. Das 84 variantes encontradas na plataforma ClinVar, 15 foram consideradas deletérias pelo PredictSNP, e das 350 encontradas no dbSNP, 10 foram previstas para conter efeitos deletérios. Para essas 25 variantes, foram conduzidas análises para determinar seus efeitos na proteína (conservação evolutiva, estabilidade, efeitos estruturais e funcionais) usando plataformas distintas. Por fim, integramos nossas descobertas em um modelo que elucida a interação entre MC4R e seu agonista, Setmelanotida. Através desta análise, identificamos não apenas os aminoácidos específicos para a ligação de Setmelanotida à proteína, mas também lançamos luz sobre a farmacogenômica da resposta à Setmelanotida no contexto de diferentes variantes do MC4R. Este estudo contribui significativamente para nossa compreensão de abordagens de medicina personalizada na abordagem da obesidade relacionada ao MC4R, abrindo caminho para intervenções terapêuticas personalizadas baseadas em perfis genéticos individuais.

Abstract: MC4R stands out within the family of G protein-coupled receptors as a crucial transmembrane receptor. Upon activation by its ligand, this receptor initiates a signalling cascade that primarily modulates the expression of neuropeptides involved in regulating feeding behaviour and hunger in individuals. Consequently, obesity poses a complex challenge, driven by excessive accumulation of adipose tissue stemming from dysregulation in hunger and satiety signalling pathways. Various factors contribute to this dysregulation, leading to a range of clinical complications. Genetic studies have pinpointed variants in the MC4r gene as significant contributors to monogenic obesity in humans. Our research aimed to comprehensively investigate these genetic variants within MC4r using publicly available datasets, with a particular focus on variants with conflicting interpretations of pathogenicity and uncertain significance. We conducted analyses to predict the phenotypic effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs), employing biochemical and structural analyses as well as assessing their impact on protein stability. Out of the 84 variants found in the ClinVar platform, 15 were considered deleterious by PredictSNP, and out of the 350 found in dbSNP, 10 were predicted to contain deleterious effects. For these 25 variants, analyses were conducted to determine their effects on the protein (evolutionary conservation, stability, structural, and functional effects) using distinct platforms. Finally, we integrated our findings into a model that elucidates the interaction between MC4R and its receptor agonist, Setmelanotide. Through this analysis, we not only identified the specific amino acids for the binding of Setmelanotide to the protein but also shed light on the pharmacogenomics of Setmelanotide response in the context of different MC4R variants. This study contributes significantly to our understanding of personalized medicine approaches in addressing MC4R-related obesity, paving the way for tailored therapeutic interventions based on individual genetic profiles.