EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS: Uma abordagem baseada na compatibilidade entre forma farmacêutica e materiais de embalagem

Abstract

A embalagem de medicamentos desempenha um papel vital, protegendo contra riscos físicos, biológicos e químicos, além de auxiliar na garantia da estabilidade do produto. Classificadas em primária, secundária, terciária, quaternária e de quinto nível, as embalagens variam em função e complexidade, com a primária em contato direto com o produto. A escolha dos materiais de embalagem, como vidro, plástico, alumínio e borracha sintética, depende das propriedades de proteção, da via de administração do medicamento e do dispositivo de entrega. No entanto, durante o ciclo de vida do produto, existe a possibilidade de que compostos orgânicos e/ou inorgânicos migrem do material de embalagem para a formulação. Estas moléculas são chamadas de lixiviáveis. A depender do potencial toxicológico destas impurezas, o processo de lixiviação pode comprometer a qualidade e a segurança do medicamento. As diretrizes regulatórias, como as da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP NF), fornecem orientação para avaliações de risco de lixiviação. A combinação da probabilidade de interação embalagem forma farmacêutica e a severidade da via de administração determinam o risco de lixiviação. Estratégias como estudos de simulação de extração ajudam a prever os lixiviáveis potenciais e a desenvolver métodos analíticos para sua detecção. Extraíveis são compostos que podem ser forçados a migrar dos materiais de embalagem sob condições extremas, experimentais, enquanto lixiviáveis são aqueles que migram para o produto farmacêutico em condições normais de armazenamento do produto. O estudo de identificação e quantificação das impurezas extraídas e lixiviadas a partir do material de embalagem são chamados de estudos de Extraíveis e Lixiviáveis (E&L). Modelos in sílico e abordagens baseadas em Relação Estrutura Atividade (SAR) e Relação Estrutura Atividade Quantitativa (QSAR) estão sendo desenvolvidos para prever o impacto tóxico dos lixiviáveis. A gestão de E&L é vital para assegurar a segurança dos medicamentos, principalmente para formas farmacêuticas de alto risco de interação com os materiais de embalagem. Os limites de segurança para lixiviáveis baseiam se em dados de exposição diária, duração do tratamento e via de administração, assegurando que as doses sejam insignificantes em termos de toxicidade. Sendo assim, o domínio de informações referentes aos materiais de embalagem, potencial de lixiviação dependendo da composição da forma farmacêutica, ou até mesmo dos parâmetros de processo são muito impactantes no potencial de lixiviação. O presente trabalho visa dissertar sobre os diferentes materiais de embalagem e estabelecer estratégias para seleção de materiais de embalagem para medicamentos de forma orientada pelo risco.

The packaging of pharmaceuticals plays a vital role in protecting against physical, biological, and chemical hazards, as well as aiding in ensuring the product's stability. Packaging is classified into primary, secondary, tertiary, quaternary, and quinary levels, varying in function and complexity, with primary packaging being directly in contact with the product. The choice of packaging materials, such as glass, plastic, aluminium, and synthetic rubber, depends on their protective properties, the drug's route of administration, and the delivery device type. However, during the product's lifecycle, there is a possibility that organic and/or inorganic compounds may migrate from the packaging material into the formulation. These molecules are referred to as leachables. Depending on the toxicological potential of these impurities, the leaching process can compromise the drug products' quality and safety. Regulatory guidelines, such as those from the United States Pharmacopeia (USP NF), provide guidance for leaching risk assessments. The combination of the likelihood of pharmaceutical packaging interaction and the severity of the administration route determines the leaching risk. Strategies such as extraction simulation studies help to predict potential leachables and develop reliable analytical methods for their detection. Extractables are compounds that can be forced to migrate from packaging materials under stressed, experimental conditions, while leachables are those that migrate into the pharmaceutical product under normal storage conditions. The study of identification and quantification of impurities extracted and leached from the packaging material is known as Extractables and Leachables (E&L) studies. In silico models and Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) and Structure Activity Relationship ( based approaches are being developed to predict the toxic impact of leachables. E&L management is crucial to ensuring the safety of pharmaceuticals, particularly for dosage forms with a high risk of interaction with packaging materials. Safety limits for leachables are based on daily exposure data, duration of treatment, and route of administration, ensuring that the doses are insignificant in terms of toxicity. Therefore, mastering information related to packaging materials, leaching potential depending on the pharmaceutical composition, or even process parameters is significantly impactful on leaching potential. This study aims to discuss the different packaging materials and establish strategies for the risk oriented selection of packaging materials for pharmaceuticals.