Investigação dos alvos moleculares relacionados ao efeito antidepressivo da agmatina por métodos de bioinformática

Abstract

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um distúrbio psiquiátrico muito prevalente e caracterizado por sintomas como anedonia, insônia, fadiga e humor deprimido. A sua fisiopatologia ainda não está completamente elucidada, mas há evidências de que o processo inflamatório pode desempenhar um papel importante no TDM, indicado por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias em indivíduos com depressão. Um modelo experimental amplamente utilizado para estudar essa relação é a administração de lipopolissacarídeo (LPS), que induz resposta inflamatória e culmina na ativação do inflamassoma NLRP3 e produção das citocinas pró-inflamatórias como as interleucinas (IL)-1β e IL-18. A agmatina, 2-(4-aminobutil)guanidina, tem demonstrado efeitos antidepressivos e neuroprotetores em modelos animais. Além disso, estudos sugerem um impacto da agmatina na resposta inflamatória, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, posicionando-a como um potencial agente terapêutico para o TDM. Neste trabalho foram utilizadas ferramentas de bioinformática para esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos no efeito antidepressivo da agmatina. Foram usadas bases de dados como Mouse Genome Informatics, PDB e PubChem para pesquisa de genes, proteínas e moléculas envolvidas na fisiopatologia do TDM. Também, o programa SwissTargetPrediction para obtenção de possíveis alvos da agmatina, e o Venny v.2.1 para predizer os alvos moleculares compartilhados entre TDM e a agmatina. A análise de redes foi feita por meio do GeneMANIA, STRING e Cytoscape. O atracamento molecular foi realizado no DockThor e o resultado visualizado tridimensionalmente pelo Chimera USFC v.1.12. Como resultado foram obtidas duas redes de alvos moleculares da agmatina em camundongos envolvendo o TDM, que após filtradas indicaram a interleucina-6, o receptor de serotonina 2C, o transportador de serotonina, o receptor de dopamina D2 e a proteína cinase B como alvos promissores. Foi realizado o atracamento molecular da agmatina com estes alvos, com os receptores P2X7 e TLR4 e com o domínio NACHT da proteína NLRP3. Com a proteína codificada pelo gene DRD2, o receptor de dopamina D2, a agmatina demonstrou resultado promissor, sugerindo o envolvimento deste alvo no seu efeito antidepressivo.