Efeitos neurotóxicos da exposição ao herbicida à base de glifosato e os possíveis mecanismos subjacentes: revisão sistemática e estudos in vivo e in vitro

Abstract

A crescente utilização de agrotóxicos, como os herbicidas à base de glifosato (HBG), levanta preocupações significativas em relação à saúde do sistema nervoso central (SNC). Esta tese investiga os efeitos da exposição ao HBG e os mecanismos subjacentes à neurotoxicidade, sendo dividida em: uma revisão sistemática e dois estudos experimentais (in vivo e in vitro). A revisão sistemática (Capítulo I) aborda os desfechos comportamentais, bioquímicos, morfológicos e genéticos na prole após a exposição materna ao glifosato. Nos estudos experimentais (Capítulos II e III) foram utilizadas ratas Wistar prenhas tratadas com HBG 1% (Roundup Original®) diluído na água de beber, e fatias teciduais da prole incubadas com HBG 0,5 mg/L (Roundup Original DI®). No Capítulo II foram avaliados os impactos da exposição ao HBG sobre parâmetros relacionados ao desenvolvimento da prole e perfil bioquímico materno. A exposição materna ao HBG resultou em redução do peso corporal e alterações morfométricas na prole imatura, sem alteração na prole adulta. Enquanto, a exposição direta ao HBG provocou nas ratas modificação no metabolismo do glutamato e do estado redox, com impacto em marcadores inflamatórios, plasticidade sináptica e depressão. No Capítulo III, foram avaliados parâmetros de estresse oxidativo, inflamatórios, bioquímicos e histológicos em tecidos neuronais após exposição ao HBG. Observou-se que o HBG provoca danos teciduais e citosólicos, diminuição na atividade de GGT, e alterações na atividade das enzimas SOD e CAT em fatias teciduais. Na prole imatura ou adulta, a exposição materna resultou em alterações nas ectoenzimas purinérgicas e no metabolismo do glutamato, aumento na formação de espécies reativas, corrigido pela ativação das defesas antioxidantes SOD, CAT, GPx, GST, GGT e GSH, mudanças nos níveis de Nrf2 e na atividade da MPO, associado a mudança em citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, participação de vias de sinalização como o complexo do inflamassoma, apoptose, AKT e ERK1/2, plasticidade sináptica e alteração astrocitária. Em suma, disfunções no metabolismo do glutamato, alterações nas atividades de enzimas antioxidantes, mudanças nas ectoenzimas purinérgicas e no perfil de citocinas são importantes na neurotoxicidade induzida pelo HBG, sugerindo a necessidade de estratégias eficazes para proteger a saúde das gerações futuras. A pesquisa destaca a importância de abordagens preventivas e políticas públicas que priorizem a segurança e a saúde pública.

Abstract: The increasing use of pesticides, such as glyphosate-based herbicides (GBHs), raises significant concerns regarding the health of the central nervous system (CNS). This thesis investigates the effects of GBH exposure and the underlying mechanisms of neurotoxicity, being divided into: a systematic review and two experimental studies (in vivo and in vitro). The systematic review (Chapter I) addresses behavioral, biochemical, morphological, and genetic outcomes in the offspring following maternal exposure to glyphosate. In the experimental studies (Chapters II and III), pregnant Wistar rats treated with 1% GBH (Roundup Original®) diluted in drinking water and tissue slices from the offspring incubated with 0.5 mg/L GBH (Roundup Original DI®) were used. In Chapter II, the impacts of GBH exposure on offspring development parameters and maternal biochemical profile were evaluated. Maternal exposure to GBH resulted in reduced body weight and morphometric changes in the immature offspring, with no alteration in adult offspring. Meanwhile, direct exposure to GBH in rats caused changes in glutamate metabolism and redox state, impacting inflammatory markers, synaptic plasticity, and depression. In Chapter III, oxidative stress, inflammatory, biochemical, and histological parameters in neuronal tissues following GBH exposure were evaluated. It was observed that GBH causes tissue and cytosolic damage, decreased GGT activity, and alterations in the activity of SOD and CAT enzymes in tissue slices. In immature or adult offspring, maternal exposure resulted in changes in purinergic ectoenzymes and glutamate metabolism, increased reactive species formation, corrected by the activation of antioxidant defenses SOD, CAT, GPx, GST, GGT, and GSH, changes in Nrf2 levels and MPO activity, associated with changes in pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, involvement of signaling pathways such as the inflammasome complex, apoptosis, AKT and ERK1/2, synaptic plasticity, and astrocyte alteration. In summary, dysfunctions in glutamate metabolism, changes in the activities of antioxidant enzymes, alterations in purinergic ectoenzymes, and cytokine profile are important in GBH-induced neurotoxicity, suggesting the need for effective strategies to protect the health of future generations. The research highlights the importance of preventive approaches and public policies that prioritize safety and public health.