Desenvolvimento de rotas sintéticas para a síntese de sulfonamidas derivadas do eugenol como potenciais agentes antimicrobianos

Abstract

Eugenol é um composto natural presente no óleo essencial de várias plantas, sendo um dos principais constituintes do cravo da índia, muito utilizado como flavorizante na indústria cosmética e alimentícia. Além disso, está associado a vários estudos envolvendo diferentes atividades biológicas como: antimicrobiano, anti-inflamatório, antioxidantes, analgésicos, entre outros. Somado às suas potenciais aplicações, o eugenol apresenta uma estrutura funcionalizada, podendo sofrer diferentes modificações estruturais, portanto, torna-se um precursor versátil para a síntese de moléculas bioativas. Neste contexto, e considerando a bioatividade do grupo sulfonil, neste trabalho foram testadas duas rotas sintéticas (A e B) para a síntese de sulfonamidas derivadas do eugenol SG. A primeira rota (rota A) envolve três etapas reacionais sequenciais a partir do eugenol. Nesta, a etapa inicial compreende a epoxidação da ligação olefínica (C=C), presente na cadeia lateral do eugenol. Para esta transformação foram testados diferentes agentes oxidantes (oxona, peróxido de hidrogênio (H2O2), ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA, do inglês, meta-chloroperbenzoic acid) e N-bromosuccinimida (NBS/NaOH)), sendo o epóxido 12 formado em 40 e 70% de conversão pelo emprego de oxona e m-CPBA, respectivamente, e isolado por coluna cromatográfica em 52% de rendimento na condição com m-CPBA. Na etapa subsequente, foi realizada a abertura do epóxido 12 pela ação nucleofílica da amônia e da hidrazina, com formação dos produtos 13A (com amônia) e 13B (com hidrazina) em 70 e 40% de conversão, respectivamente. O produto 13A foi utilizado, sem purificação prévia, na etapa subsequente, na tentativa de obter-se a sulfonamida SGAa, pela reação de 13A com o cloreto de p-toluenosulfonila (p-TsCl), obtido comercialmente. Contudo, apenas traços do produto desejado SGAa foram observados no espectro de RMN 1H, sugerindo a necessidade da purificação prévia do sulfonaminas 13A e 13B. Tendo em vista as dificuldades experimentais encontradas na etapa de abertura do epóxido 12 pelo emprego de amônia e hidrazina, foi testada outra rota sintética (rota B), envolvendo duas etapas paralelas. Uma delas preparou o epóxido 12 pela condição otimizada na rota anterior (com m-CPBA) e, na outra foi obtida a p-toluenosulfonilhidrazina (p-TsNHNH2, 14Ba) em até 55% rendimento, pelo tratamento da p-TsCl (comercial) com hidrazina, sem a necessidade de purificação prévia. Por fim, o sulfonilhidrazina 14Aa foi utilizada como nucleófilo para promover a abertura do epóxido 12, com intuito de se obter a primeira das sulfonilamidas propostas, SGAa. Por motivos técnicos, até este momento, não foi possível caracterizar este produto, todavia, é possível sugerir que a rota sintética B é mais promissora na obtenção das sulfonamidas SG propostas.

Eugenol is a natural compound found in the essential oil of various plants and is one of the main constituents of clove. It is widely used as a flavoring agent in the cosmetic and food industries. Furthermore, eugenol has been associated with several studies involving different biological activities, such as antimicrobial, anti-inflammatory, antioxidant, analgesic, and others. In addition to its potential applications, eugenol possesses a functionalized structure, enabling various structural modifications, making it a versatile precursor for the synthesis of bioactive molecules. In this context, and considering the bioactivity of the sulfonyl group, this work tested two synthetic routes (A and B) for the synthesis of eugenol sulfonamides derivatives SG. The first route (Route A) involves three sequential reaction steps starting from eugenol. In this route, the initial step comprises the epoxidation of the olefinic bond (C=C) in the eugenol's side chain. For this transformation, different oxidizing agents (oxone, hydrogen peroxide (H2O2), m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) and N-bromosuccinimide (NBS/NaOH)) were tested, resulting in the epoxide 12 being formed with 40% and 70% conversion when using oxone and m-CPBA, respectively. The epoxide was isolated by chromatographic column in 52% yield under the m-CPBA condition. In the subsequent step, the epoxide 12 was opened by the nucleophilic action of ammonia and hydrazine, forming products 13A (with ammonia) and 13B (with hydrazine) with conversions of 70% and 40%, respectively. Product 13A was used, without prior purification, in the following step in order to obtain the sulfonamide SGAa through the reaction of 13A with commercially available p-toluenesulfonyl chloride (p-TsCl). However, only traces of the desired product SGAa were observed in the ¹H NMR spectrum, suggesting the need for prior purification of sulfonamines 13A and 13B. Given the experimental challenges encountered in the epoxide 12 opening step with ammonia and hydrazine, another synthetic route (Route B) was tested, involving two parallel steps. One of these steps prepared epoxide 12 under the optimized conditions from the previous route (using m-CPBA), while the other step obtained p-toluenesulfonyl hydrazine (p-TsNHNH₂, 14Ba) with a 55% yield by treating commercial p-TsCl with hydrazine, without requiring prior purification. Finally, sulfonyl hydrazine 14Aa was used as a nucleophile to promote the opening of epoxide 12, aiming to obtain the first of the proposed sulfonamides, SGAa. For technical reasons, this product has not yet been characterized; however, it is suggested that synthetic route B is more promising for obtaining the proposed SG sulfonamides.