Agmatina: modulador endógeno com efeito antidepressivo e promotor de resiliência frente ao comportamento do tipo-depressivo

Abstract

Agmatina é um neuromodulador produzido pela descarboxilação da L-arginina pela ação da enzima arginina descarboxilase. Em consequência da descoberta da presença desta enzima em tecido nervoso de mamíferos, o interesse nos efeitos biológicos da agmatina e seus possíveis mecanismos de ação tem aumentado nos últimos 30 anos. O efeito antidepressivo da agmatina tem sido reportado desde 2002, e mais recentemente em 2016, foi mostrada a primeira evidência que a agmatina tem efeito antidepressivo de início rápido em modelos de depressão, semelhante à cetamina. Os estudos sobre agmatina vem crescendo nos últimos anos, mas ainda são necessários muitos estudos para preencher as lacunas de conhecimento sobre a ação da agmatina no sistema nervoso, principalmente em relação à depressão. Esta tese é composta por três capítulos: a) uma revisão bibliométrica sobre os trabalhos publicados com agmatina no período de 1994 a 2022; b) uma revisão da literatura sobre o efeito antidepressivo de início rápido da agmatina; e c) um artigo original descrevendo o efeito profilático da agmatina em um modelo de comportamento do tipo-depressivo induzido por lipopolissacarídeo (LPS). Já é descrito na literatura que a agmatina ativa a via de sinalização intracelular mediada por mTORC1, através da estimulação do receptor do tipo AMPA e TrkB, sendo essa ação importante para o seu efeito tipo-antidepressivo de início rápido. A administração de agmatina (1 e 5 mg/kg, p.o.), uma semana antes da administração de LPS (0,83 mg/kg, i.p), preveniu o comportamento do tipo-depressivo, mas não o comportamento do tipo ansioso, induzido por este desafio inflamatório em camundongos nos testes de suspensão pela cauda e teste de borrifagem de sacarose. A avaliação bioquímica indicou que essa prevenção é potencialmente dependente da ativação de vias de resiliência inflamatória relacionada à via do inflamassoma NLRP3, por evitar o aumento dos níveis da proteína NLRP3 e de IL-1??no hipocampo, induzido pela administração de LPS. Foi realizado um docking molecular verificando as possíveis interações da agmatina na proteína NLRP3. Ao comparar com ligantes conhecidos, verificou-se que a agmatina provavelmente não interage diretamente com a proteína NLRP3. A administração de agmatina também aumentou a citocina anti-inflamatória IL-10 no córtex pré-frontal, mas não preveniu o aumento de TNF-??no hipocampo nos animais tratados com LPS. No cólon, a avaliação de parâmetros inflamatórios indicou que a agmatina não preveniu o aumento de IL-1? e TNF-?, bem como de NOx induzido pelo LPS. Esses resultados indicam que a administração de agmatina mantêm ativas, por 7 dias, vias de resiliência associadas à inibição da via do inflamassoma NLRP3, uma das mais relacionadas ao desenvolvimento da depressão. Este efeito foi evidente no hipocampo, mas parece que processos inflamatórios induzidos por LPS no colón não estão envolvidos no efeito profilático da agmatina. Em conclusão, demonstramos pela primeira vez a ação profilática e de resiliência da agmatina frente a um desafio imune, sugerindo que além do seu potencial antidepressivo estabelecido previamente, a agmatina pode ser futuramente investigada como uma estratégia para a prevenção da depressão.

Abstract: Agmatine is a neuromodulator produced by the decarboxylation of L-arginine by the action of the enzyme arginine decarboxylase. Due to the discovery of this enzyme's presence in mammalian nervous tissue, interest in the biological effects of agmatine and its possible mechanisms of action has increased over the last 30 years. The antidepressant effect of agmatine has been reported since 2002, and more recently in 2016, the first evidence was shown that agmatine has a rapid-onset antidepressant effect in depression models, similar to ketamine. Studies on agmatine have been increasing in recent years, but many studies are still needed to fill the gaps in knowledge about agmatine's action in the nervous system, particularly regarding depression. This thesis consists of three chapters: a) a bibliometric review of published works on agmatine from 1994 to 2022; b) a literature review on the rapid-onset antidepressant effect of agmatine; and c) an original article describing the prophylactic effect of agmatine in lipopolysaccharide (LPS)-induced depressive-like behavior model. It is already described in the literature that agmatine activates the intracellular signaling pathway mediated by mTORC1, through the stimulation of AMPA and TrkB receptors, which is important for its rapid-onset antidepressant-like effect. Administration of agmatine (1 and 5 mg/kg, p.o.), one week before LPS administration (0.83 mg/kg, i.p), prevented depressive-like behavior but not anxious-like behavior induced by this inflammatory challenge in mice in tail suspension and sucrose splash tests. Biochemical evaluation indicated that this prevention is potentially dependent on the activation of inflammatory resilience pathways related to the NLRP3 inflammasome pathway, by preventing the increase in NLRP3 protein and IL-1ß levels in the hippocampus induced by LPS administration. Molecular docking was performed to verify possible interactions of agmatine with the NLRP3 protein. When compared to known ligands, it was found that agmatine probably does not directly interact with the NLRP3 protein. Agmatine administration also increased the anti-inflammatory cytokine IL-10 in the prefrontal cortex but did not prevent the increase in TNF-a in the hippocampus in LPS-treated animals. In the colon, evaluation of inflammatory parameters indicated that agmatine did not prevent the increase in IL-1ß and TNF-a, as well as NOx induced by LPS. These results indicate that agmatine administration maintains resilience pathways associated with the inhibition of the NLRP3 inflammasome pathway active for 7 days, one of the most related to depression development. This effect was evident in the hippocampus, but it seems that LPS-induced inflammatory processes in the colon are not involved in the prophylactic effect of agmatine. In conclusion, we demonstrate for the first time the prophylactic and resilience action of agmatine against an immune challenge, suggesting that in addition to its previously established antidepressant potential, agmatine may be investigated in the future as a strategy for depression prevention.