A quebra da barreira intestinal promove o desenvolvimento de pré-eclâmpsia?

Abstract

Os distúrbios hipertensivos da gravidez constituem uma das principais causas de mortalidade materna e perinatal em todo o mundo. Foi estimado que a pré-eclâmpsia (PE) induz complicações em 2-8% das gestações globalmente. A PE é uma doença multissistêmica complexa exclusiva da gravidez , caracterizada pela presença de hipertensão arterial persistente de início súbito, proteinúria e/ou lesão de órgãos alvo. Existem várias hipóteses para sua etiologia, e os principais achados sustentam um modelo patogênico de placentação superficial, conduzida por uma resposta imunológica inadequada, associada ao aumento da resistência vascular periférica. Há evidências de que a PE ocorre quando há um aumento da resposta pró-inflamatória durante a gestação. Assim, considerando-se que a microbiota intestinal modula o sistema imune do hospedeiro, é possível que a resposta pró-inflamatória exacerbada observada na PE possa ser desencadeada por alterações na barreira intestinal. Portanto, este conjunto de informações suportam a hipótese de que a quebra da barreira intestinal promova um perfil pró-inflamatório e o desenvolvimento de PE em ratas. Assim, este estudo teve o objetivo de investigar se a quebra da barreira intestinal é capaz de promover o desenvolvimento de PE. Foram utilizadas ratas Wistar e a quebra da barreira intestinal foi realizada pelo tratamento com sulfato de sódio dextrano (DSS) 5% na água de beber por 6 dias. As ratas submetidas ao tratamento com DSS a 5% por 6 dias apresentaram maiores pontuações no índice de atividade da doença intestinal e aumento no escore de dano histológico do cólon, indicando que houve quebra da barreira intestinal. Não foi observada diferença no dia de gestação após início do acasalamento entre os grupos, e não foi encontrada diferença significativa no número de fetos, no peso e tamanho fetal ou aumento no número de reabsorções. A concentração de interleucina 6 estava reduzida no grupo DSS 5% nos linfonodos mesentéricos e placenta. A coloração com hematoxilina e eosina (HE) das placentas demonstrou uma diminuição na espessura na zona do labirinto das ratas que receberam DSS 5%. No dia gestacional (DG) 18 houve um aumento na pressão arterial sistólica (PAS) no grupo DSS 5% em relação ao grupo controle, porém não foram valores característicos da PE (>140 mmHg). Não encontramos alteração significativa na proteinúria entre os grupos no DG 18. O peso do coração e histologia do tecido hepático também não apresentaram diferenças, não demonstrando lesão em órgãos-alvo. Em conclusão, a quebra da barreira intestinal provocada por DSS a 5% por 6 dias não produziu sintomas da PE, como hipertensão arterial, proteinúria e lesão de órgãos-alvo, porém, induziu um aumento de PAS ao final da gestação em relação a valores basais e uma redução na zona do labirinto da placenta, sem causar consequências à mãe ou a prole. Para entender completamente o impacto da função intestinal na gestação, é necessária uma exploração completa da integridade da barreira intestinal em animais não prenhes e prenhes com diferentes doses e tempo de DSS, para avaliar se há relação de um maior dano intestinal com a PE, sem aumentar os níveis de mortalidade ou sofrimento animal.

Abstract: Pregnancy hypertensive disorders are one of the leading causes of maternal and perinatal mortality worldwide. It has been estimated that preeclampsia (PE) complicates 2-8% of pregnancies globally. PE is a complex multisystem disease unique to pregnancy, characterized by the presence of persistent arterial hypertension of sudden onset, proteinuria, and/or target organ damage. There are several hypotheses for its etiology, and the main findings support a pathogenic model of superficial placentation, driven by an imbalance in the immune response, associated with increased peripheral vascular resistance. There is evidence that PE occurs when there is an increased pro-inflammatory response during gestation. Thus, considering that the intestinal microbiota modulates the host immune system, an exacerbated pro-inflammatory response observed in PE may be triggered by alterations in the intestinal barrier. Therefore, this information supports the hypothesis that the breakdown of the intestinal barrier promotes a pro-inflammatory profile and the development of PE in rats. Thus, this study aims to investigate whether the breakdown of the intestinal barrier can promote the development of PE. Wistar rats were used and the breakdown of the intestinal barrier was performed by treatment with 5% dextran sulfate sodium ( DSS) in drinking water for 6 days. Control rats were treated with drinking water for the same period. The rates subjected to treatment with 5% DSS for 6 days presented higher rates of gut disease activity and an increase in the histological damage score of the colon, indicating the occurrence of intestinal barrier breakdown. No difference was observed in the day of gestation (DG) after the start of mating between the groups, and no significant difference was found in the number of fetuses, fetal weight and size, or an increase in the number of reabsorptions. The concentration of interleukin 6 was reduced in the DSS 5% group in the mesenteric and placental lymph nodes. Histological analysis of the placenta demonstrated a decrease in the thickness of the labyrinth zone of the rates that received DSS 5%. On GD 18, there was a significant increase in systolic blood pressure (SBP) in the 5% DSS group compared to the control group, but the reached values were not characteristic of PE (> 140 mmHg). We found no significant change in proteinuria between groups on GD 18. Heart weight and liver tissue histology also showed no differences, demonstrating no target organ damage. In conclusion, the breakdown of the intestinal barrier caused by 5% DSS for 6 days did not produce symptoms of PE, such as arterial hypertension, proteinuria and target organ damage, however, it induced an increase in SBP at the end of gestation in relation to basal values and a reduction in the placental labyrinth zone, without causing consequences to the mother or offspring. To fully understand the impact of intestinal function on gestation, a complete exploration of the integrity of the intestinal barrier in non-pregnant and pregnant animals with different doses and duration of DSS is necessary, to assess whether there is a relationship between greater intestinal damage and PE, without increasing levels of mortality or animal suffering.